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45° ICAAC: novità da Washington DC, dal 16 al 19 Dicembre 2005

Riportiamo in brevemente altri spunti principali, oltre TMC 114 e 125, della conferenza che si è tenuta a Washington DC, dal 16 al 19 Dicembre 2005, specificando che il prossimo numero di Delta (n.27) conterrà un report esaustivo sulla conferenza, assieme alle novità che verranno presentate al CROI.

NUOVI FARMACI NELL’HIV

Brecanavir (H-412, D. Ward): nuovo IP della GSK, in collaborazione con Vertex, che ha ricevuto dalla FDA la “fast-track” per l’approvazione. Previsto sin dall’inizio il booster di ritonavir. Attualmente in fase IIb di sperimentazione, sono in questa sede stati presentati i primi dati (a 24 settimane) di sicurezza, tollerabilità ed attività antivirale dello studio in aperto (HPR10006), a 48 settimane. 31 pazienti (25 con virus wild type e 6 con virus resistente con una media di 2 mutazioni al gene della proteasi) hanno ricevuto BCV/r, al dosaggio di 300/100 mg bis in die, in combinazione con 2 NRTIs, in base alla storia clinica e al genotipo virale di ogni paziente. L’81% di questi ha raggiunto, in 24 settimane, HIV RNA < 400 cp/mL (ITT, missing or discontinuation = failure) e il 77% HIV RNA < 50 cp/mL. Ottima la risposta nei pazienti con ceppi resistenti agli IP: -2.2 log di riduzione di carica virale contro -3.3 log in pazienti senza ceppi resistenti. Ottimo il guadagno medio di CD4, rispettivamente 79 cells/mm3 e 122 cells/mm3. Ben tollerato il farmaco. In attesa di dati su più pazienti, viene comunicato che i prossimi studi saranno sia su pazienti pre-trattati che su pazienti naïve.

PA 457 (H-416d, G. Beatty): dati di uno studio in monoterapia su pazienti HIV+ del primo inibitore della maturazione. Questo farmaco interferisce con la produzione dell’ultimo step della proteina gag (CA-SP1). A somministrazione orale con una emivita molto lunga, per il meccanismo di azione sembra bassa la probabilità di interazione con altri farmaci antiretrovirali. Al dosaggio più alto di 200 mg QD il farmaco ha ridotto la carica virale in media di 1.03 log. I pazienti (24 in trattamento a differenti dosaggi, 8 placebo) erano naive oppure non riceventi terapia da almeno 12 mesi, con CD4 > 200 cells/mm3 e HIV RNA oscillante tra 5.000 e 250.000 cp/mL. Programmato uno studio di fase IIb per l’anno 2006.

Elvucitabina (LB-27, P. Colucci): analogo nucleosidico della Achillon precedentemente fermato per tossicità a livello di midollo osseo. Probabilmente troppo alto il dosaggio. Ora uno studio su 24 pazienti, tutti riceventi LPV/r BID, ha testato elvucitabina 5, 10 mg QD oppure 20 mg ogni due giorni. Dopo 21 giorni il farmaco è stato interrotto, continuando però LPV/rtv per altri 14 giorni. La riduzione della carica virale ai differenti dosaggi al giorno 21 è stata rispettivamente di 1.8log, 1.9log e 2.0log. Al giorno 28 i livelli del farmaco rimanevano oltre tre volte l’IC50. Questo supporta il fatto che forse siamo di fronte ad un nuovo analogo nucleosidico con dosaggio “una volta alla settimana”.

TNX-355 (LB-26/26*, E. Godofsky/D. Norris): nuovo anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al dominio 2 del recettore CD4+, bloccando così l’ingresso dell’HIV nella cellula. Presentati i risultati interinali a 24 settimane di uno studio di fase II. Il farmaco è a somministrazione necessariamente intravenosa. Testati vari dosaggi su 82 pazienti pre-trattati con tutte le classi. Il farmaco, assieme ad un regime di background ottimizzato, al dosaggio 10mg/Kg una volta alla settimana per le prime 8 settimane seguito poi dallo stesso dosaggio ogni 2 settimane (n=27), alla 24-esima settimana ha mostrato una riduzione di carica virale di oltre 1 log. Simili i risultati per il dosaggio 15mg/kg ogni due settimane (n=28). Questo ultimo dosaggio ha mostrato anche un guadagno di CD4 pari a circa 50 cells/mm3. Segnalata anche un’attività sinergica con T-20 in vitro e l’indipendenza dell’azione del TNX-355 rispetto al tropismo virale R5/X4.

NUOVO FARMACO NELL’HIV/HBV

Entecavir (H-415, M. Pessoa): potente e selettivo inibitore dell’HBV DNA polimerasi, con nessuna attività antivirale specifica contro l’HIV e nessuna interazione con il citocromo CYP450. Nome commerciale BaracludeÔ, prodotto dalla Bristol Myers Squibb. Lo studio presentato è su 68 pazienti HIV/HBV+, che assumevano HAART contenente lamivudina e che avevano ceppi di HBV lamivudina resistenti. Durante le prime 24 settimane dello studio i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco ad entecavir (ETV) 1.0 mg QD (n=51) o placebo (n=17). In seguito i pazienti in placebo sono stati passati a terapia analoga con ETV. Tutti hanno continuato ad assumere lamivudina come parte del regime antiretrovirale contro l’HIV. La riduzione di HBV DNA dopo 48 settimane di terapia è stata di 4.20 log. I pazienti che hanno switchato dopo le prime 24 settimane di placebo hanno ottenuto 3.56 log di riduzione. Tra il 30 ed il 40% dei pazienti di entrambi i gruppi hanno normalizzato le ALT. Nessuna variazione dei CD4 e dell’HIV RNA, nessun evento avverso particolare.

VACCINI CONTRO L’HPV: GSK E MERCK/SANOFI PASTEUR

Due simposi satelliti hanno fatto il punto su due composti vaccinali in sviluppo per la prevenzione dell’HPV (Papillomavirus Umano), agente eziologico (malattia sessualmente trasmessa) responsabile del cancro uterino, condilomi, molti tumori ano-genitali e lesioni della cervice. L’HPV è molto comune nella popolazione con HIV/AIDS. Esistono più di 100 tipi di varianti di HPV. Il vaccino della GSK, Cervarix, è attivo contro i ceppi 16 e 18 (bivalente), responsabili del 70% di tumori alla cervice. L’azienda farmaceutica pensa di commercializzare il vaccino esclusivamente per le donne con un’azione preventiva. Nessun studio condotto su uomini e cancro anale. Il vaccino della Merck, Gardasil, oltre ai ceppi 16 e 18 include anche il 6 e 11 (quadrivalente). Questi ultimi due ceppi sono implicati nel 90% dei condilomi genitali. Entrambi i vaccini richiedono 3 somministrazioni. Quello della GSK contiene un adiuvante particolare (AS04). Secondo uno studio sul vaccino prodotto da Merck/Sanofi Pasteur negli adolescenti la risposta anticorpale è stata del 100% per i tipi 6, 11, 16 e del 99,9% per il tipo 18; dimostrandosi anche ben tollerato. Il vaccino della Merck è dunque indirizzato alla popolazione femminile e maschile.