La Fondazione Nadir scende in campo con uno studio “di semplificazione”: quando possibile, cambiare la terapia verso regimi più semplici permette un miglioramento della qualità della vita. Ecco perché una fondazione patient-based ha deciso di approfondire le caratteristiche di un farmaco (Viramune, nevirapina, NVP) in merito alla sua somministrazione: due volte al dì (posologia standard) oppure una volta al dì? Riteniamo che debba essere un contesto controllato di uno studio clinico a rispondere a questa domanda.

A chi è venuta l’idea? Questo studio è nato da una interazione tra la Fondazione Nadir Onlus ed un gruppo di medici infettivologi.

Perché Nevirapina? Nevirapina è un analogo non nucleosidico molto utilizzato grazie anche al suo favorevole profilo lipidico. Ecco perché si è ritenuto necessario esplorare, tramite uno studio, una possibile maggior elasticità (non solo due volte al dì, ma anche una volta al dì) della posologia della molecola. Essendo che il fine ultimo dello studio è il miglioramento della qualità della vita della persona con HIV, consentendo una miglior gestione del farmaco, la Fondazione Nadir Onlus ha sposato il desiderio dei clinici coinvolti di promuovere lo studio.

Chi può partecipare? Persone HIV-positive in trattamento con IP (inibitore della proteasi) e che siano virologicamente soppressi (carica virale < 50 cp/mL) da almeno 6 mesi. I due gruppi di pazienti potranno ricevere qualunque coppia di NRTI (analoghi nucleosidici) assieme a nevirapina (o una volta al dì o due volte al dì) ed effettuare qualsiasi variazione degli NRTI in qualunque momento dello studio, a discrezione del medico sperimentatore. La possibilità di entrare a far parte dello studio sarà entro l’estate 2007.

I CENTRI COINVOLTI – Al momento, sono attivi ed operanti 8 Centri:

PAVIA: centro coordinatorie – Dr. Renato Maserati, Dr. Roberto Gulminetti, Dr.ssa Micaela Brandolini
Ambulatorio HIV/AIDS – Clinica delle Malattie Infettive, Fondazione “IRCCS Policlinico San Matteo”
Via Taramelli, 5 – 27100 Pavia – (rmaserati@smatteo.pv.it, Tel: 0382 502959).

BIELLA – Dr. Massimo ANDREONI – U.O. Malattie Infettive Ospedale degli Infermi – Via Caraccio 5 – 13900 BIELLA – (massimo.andreoni@asl12.piemonte.it, Tel 015-3503466)

FERRARA – Dr. Florio GHINELLI/ Dr.ssa SIGHINOLFI Laura – Azienda Ospedaliera “Arcispedale S. Anna”
Reparto Malattie Infettive – Corso Giovecca 203 – 44100 – FERRARA (laurasighi@libero.it Tel amb. 0532/236594)

LECCO – Prof.ssa ORANI Anna Maria – Clinica di Malattie Infettive Ospedale “A. Manzoni” – Presidio Azienda Ospedaliera Lecco – Via dell’Eremo, 9/11 23900 – LECCO (m.infettive@ospedale.lecco.it Tel. 0341/489885-882)

MANTOVA – Prof. Alfredo SCALZINI/ Dr. Niccolis Divisione Malattie Infettive Azienda Ospedaliera Carlo Poma Viale Albertoni 1 46100 – MANTOVA (malinfmantova@mynet.it Tel: 0376/201539-40)

MODENA – Prof. Roberto ESPOSITO/Dr.ssa Mussini Cristina/Dr. Guaraldi Giovanni – Azienda Ospedaliera di Modena Clinica Malattie Infettive e Tropicali Via Dal Pozzo 71 41100 – MODENA (INFO: Dr.ssa Nardini e Dr.ssa Beghetto: nb.protocolli@unimore.it – 059/4223673)

BOLOGNA – Prof. Francesco CHIODO/ Dr. Marco Borderi – U. O. di Malattie Infettive
-Policlinico S.Orsola Via Massarenti, 11 – 40138 – Bologna -Tel 051/6363355
-Ospedale Maggiore – Largo Negrisoli, 2 – 40133 – Bologna -Tel 051/6478111 – borderim@med.unibo.it

TRENTO – Dr.ssa Nicoletta DORIGONI Ospedale “Villa Igea” – Unità Operativa di Malattie Infettive
Via Crosina Sartori, 6 – 38100 – TRENTO – (Nicoletta.Dorigoni@apss.tn.it – Tel: 0461.7904355)

Altri 3 Centri hanno ricevuto già parere positivo dal locale Comitato di Bioetica e sono pronti, previo alcune verifiche con l’amministrazione, per arruolare pazienti:

CAGLIARI – Prof. Paolo Emilio MANCONI – Dipartimento di Scienze Mediche
Anestesiologiche e Immunoinfettivologiche – Policlinico Universitario-Presidio di Monserrato
Strada Statale 554 bivio per Sestu (CA) (manconip@pacs.unica.it – 070/51096128).

FIRENZE – Prof. Francesco LEONCINI – U.O. Malattie Infettive. Azienda Ospedaliera Careggi – Viale Morgagni, 85 50139 – FIRENZE – (leoncinif@ao-careggi.toscana.it Tel 055/7949293)

MILANO S. PAOLO – Prof.ssa Antonella d’Arminio Monforte – Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera-Polo Universitario San Paolo,
via Di Rudinì 8 20142 Milano – antonella.darminio@unimi.it Tel 02/81843046

Un altro centro è in via di sottomissione al locale Comitato di Bioetica:

ROVIGO – Dr.ssa Anna Maria Cattelan – Divisione Malattie Infettive Azienda ULSS 18 – Via Tre Martiri 45100 Rovigo – amcattelan@libero.it Tel. +39 (0)425 393066

ASPETTI TECNICI DEL PROTOCOLLO

Obiettivi e disegno dello studio

L’obiettivo principale dello studio NADIR-02 è quello di determinare se una terapia HAART di semplificazione basata sulla somministrazione di NVP possa avere degli esiti differenti a seconda che NVP sia somministrata secondo una posologia BID (due volte al dì) rispetto ad una schedula OD (una volta al dì), posta in essere dopo 8 settimane di somministrazione BID. Effettuare uno “switch” al regime OD dopo una fase di “induzione” BID di 2 mesi potrebbe limitare, se questo è il meccanismo coinvolto, gli effetti avversi della posologia OD, sulla cui incidenza esistono comunque dati assai difformi. D’altra parte, sottoporre i pazienti ad un regime di NVP OD potrebbe migliorare in modo sostanziale l’aderenza degli stessi e garantire un miglior controllo virologico.

I soggetti arruolabili verranno reclutati tra coloro che, trattati con una HAART basata su IP, siano virologicamente soppressi da almeno 6 mesi. I due gruppi di pazienti potranno ricevere gli stessi NRTI di baseline o effettuare qualsiasi variazione degli stessi, in qualunque momento dello studio, a discrezione dello Sperimentatore.

Obiettivo primario sarà verificare che vi sia una differenza nell’incidenza del fallimento virologico dopo 12 mesi nei due gruppi di pazienti randomizzati nel braccio trattato con NVP OD o in quello sottoposto NVP BID, entrambi più due NRTI. L’ “end-point” primario consisterà nella proporzione di pazienti con HIV-RNA (pVL) al di sotto del limite di detezione (pari ad un numero di copie/ml inferiore a 50), nei due gruppi di pazienti a 12 mesi. Secondariamente verranno valutate, sempre a 12 mesi, la frequenza di eventi avversi nei due gruppi, la variazione delle cellule T CD4+ e CD8+ sia in termini assoluti sia percentuali, la frequenza degli eventi avversi clinici di grado 3-4 e quella di anomalie di laboratorio dello stesso grado.

Il protocollo è stato disegnato come studio di fase IIIb, multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto. Verranno inclusi 200 pazienti randomizzati in due gruppi secondo un rapporto 1:1. Il gruppo A sarà costituito da pazienti randomizzati ad una terapia di semplificazione basata sulla somministrazione di NVP 200 mg BID più due NRTI. La somministrazione di NVP sarà di 200 mg una sola volta al giorno per le prime 2 settimane di trattamento (lead-in dose) e successivamente si passerà al dosaggio pieno. Il gruppo B sarà formato da pazienti randomizzati ad una terapia di semplificazione basata sulla somministrazione di NVP 400 mg OD più due NRTI. Anche in questo gruppo, la somministrazione di NVP sarà per le prime 2 settimane di trattamento di 200 mg una volta al giorno (lead-in dose) e di 200 mg bid nelle successive 6 settimane. Dunque, all’inizio del terzo mese di trattamento, (dopo 8 settimane), si passerà alla terapia con NVP 400 mg OD mantenendo i due NRTI.

Lo studio prevede, inoltre, una randomizzazione centralizzata ed effettuata via internet dalla CRO che si occuperà degli aspetti gestionali dello studio (GB Pharma Services and Consulting S.r.L., Pavia, www.gbpharma.it) . I pazienti randomizzati dovranno iniziare il trattamento di “switch” entro 15 giorni dalla comunicazione del gruppo di randomizzazione. Si effettueranno visite di controllo pianificate ai mesi 1, 2, 3, 6, 9 e 12, valutando le condizioni cliniche del paziente, la compliance alla terapia antiretrovirale, eventuale aggiunta di trattamenti per patologie concomitanti ed esami ematochimici, con particolare riguardo alla funzionalità epatica e alla situazione viroimmunologica. Su richiesta del paziente e/o su decisione dello Sperimentatore Responsabile potranno essere effettuate delle ulteriori valutazioni cliniche e di laboratorio non pianificate.

Criteri di inclusione

I pazienti arruolati dovranno rispettare i seguenti criteri di inclusione: età compresa tra i 18 e i 65 anni, infezione da HIV-1 accertata, con qualsiasi livello di cellule T CD4+ e HIV-RNA inferiore alle 50 copie/ml per almeno sei mesi al momento della richiesta di randomizzazione, condizioni cliniche stabili e trattamento antiretrovirale costituito da un PI (più o meno “boosterato” con ritonavir) più due NRTI. Dovranno, invece, essere esclusi coloro che presentano infezioni opportunistiche attive, neoplasie, epatiti virali acute, tossicodipendenze e alcolismo, puntualizzando che non costituisce un criterio di esclusione una condizione di epatopatia cronica da HBV o HCV. Non potranno partecipare le pazienti femmine con livello di cellule T CD4+ superiore a 250 cellule/µl e, ovviamente, coloro che siano incapaci di fornire e/o mantenere un consenso informato. Per quanto riguarda la terapia HAART, non potranno essere inclusi i soggetti già trattati con NNRTI e che abbiano dovuto interrompere la terapia per fallimento virologico o che abbiano assunto NVP, poi sospesa per intolleranza e/o tossicità.

Per verificare i criteri di eleggibilità di un soggetto viene effettuata una visita di screening ed un prelievo di baseline, che potranno anche ricadere nella comune routine clinica prevista per i pazienti in terapia HAART e che potranno eventualmente essere effettuati nella stessa giornata. Una volta verificato che i criteri di inclusione ed esclusione siano rispettati ed ottenuto il consenso informato scritto, il paziente verrà randomizzato in uno dei due gruppi di “switch”. Il giorno 1 sarà considerato il primo giorno dello studio e le visite ed esami successivi saranno eseguiti a partire da 2 settimane dopo l’inizio del trattamento, prima di aumentare la dose di nevirapina, quindi dopo 1, 2, 3, 6, 9 e 12 mesi.

Il paziente dovrà considerarsi ritirato dallo studio nel caso ritiri il proprio Consenso Informato allo Studio in qualsiasi momento dopo essere stato arruolato nello stesso, sviluppi una tossicità di grado 4 con o senza ricovero ospedaliero ad essa relativo oppure una tossicità di grado 3 sintomatica. Per quanto riguarda le tossicità di grado 3 non sintomatiche la scelta se mantenere o meno il paziente nello studio spetterà allo Sperimentatore. Subirà un “drop-out” anche chi andrà incontro ad un fallimento virologico definito come due determinazioni della viremia, eseguite ad almeno una settimana di distanza l’una dall’altra, con una carica superiore alle 500 copie/mL. Inoltre, è previsto l’allontanamento dallo studio anche per quei soggetti che sviluppino una patologia AIDS-definente o decedano, o ancora non si presentino più alle visite prefissate, (perso al follow-up), o decidano di sospendere o modificare la terapia con NVP nella quale era stato allocato. Nello stesso modo si considererà il paziente ritirato dallo studio in base alla decisione autonoma dello Sperimentatore, responsabile della gestione clinica del singolo paziente, per qualsiasi decisione o ragione che lo Sperimentatore stesso prenda nell’interesse del paziente.

E’ previsto che i dati relativi agli arruolamenti, gli eventi avversi gravi e i fenomeni di fallimento virologico siano verificati da un gruppo esterno allo studio, che controlli come i criteri di arruolamento siano rispettati, che i fenomeni di fallimento virologico non si discostino in modo significativo dall’atteso e che non si verifichino tossicità inattese nei pazienti arruolati. Il DSMB (Data Safety and Monitoring Board) è composto dal Dr. Stefano Rusconi (Dipartimento di Scienze Cliniche, Sezione di Malattie Infettive e Tropicali, Ospedale “Sacco”, Università di Milano), dal Dr. Ivano Mezzaroma (III Clinica Medica, Policlinico “Umberto I°”, Università “La Sapienza”, Roma) e dalla Sig.ra Alessandra Cerioli (membro LILA –Lega Italiana per la Lotta contro l’AIDS – e membro ICAB – Italian Community Advisory Board).

Per informazioni o contatti relativi al protocollo sono disponibili i seguenti riferimenti:

Renato Maserati, Roberto Gulminetti, Micaela Brandolini – (rmaserati@smatteo.pv.it , tel: 0382 502959, fax: 0382 423320)

Elena Zanaria – GB Pharma Services and Consulting S.r.L. – Via Ferreri, 11 27100 Pavia – (ezanaria@gbpharmaservices.it) tel: 0382 530676, fax: 0382 302619

LO STUDIO SNODO – denominato tecnicamente “NADIR 02”, è il primo studio multicentrico in Italia dove lo sponsor è una Fondazione di ricerca Onlus patient-based e che utilizza la legge sulla normativa no profit della ricerca clinica – Decreto del Ministero della Salute 17 dicembre 2004 (GU 43 del 22/2/2005).