Rendiamo disponibile in anteprima parte del report di Delta n.36 (in distribuzione a fine agosto 2007) della 4-a Conferenza IAS sulla patogenesi, trattamento e prevenzione, che si è svolta a Sydney dal 22 al 25 luglio 2007. Dai nostri inviati Marcotullio, Osorio, Schloesser. – NUOVI FARMACI.AGGIORNAMENTI SUI NUOVI FARMACI

Vicriviroc (TUAB102, J. Mandez-Madruga) – antagonista del corecettore CCR5 sviluppato dalla Schering-Plough. Sono stati presentati i risultati dello studio di fase II ACTG 5211, a 48 settimane, su 118 pazienti pretrattati. I dosaggi presi in considerazione per la molecola sono 10 mg e 15 mg QD ed è stata associata ad un OBT. Il confronto era con placebo + OBT. Il farmaco e’ attivo su virus R5 tropico e, a differenza di maraviroc, e’ stato interrotto in pazienti naive per mancanza di efficacia virologica. Esso si e’ mostrato sicuro e ben tollerato, riportando in entrambi i bracci una diminuzione di carica virale media rispettivamente di 1.92 e 1.44 log ed un guadagno di cellule CD4 di 130 e 96 cells/mm3. In sede di domande, non si e’ fatta piena chiarezza sulle molecole di combinazione associate al farmaco durante lo studio (presenti alti dosaggi di ritonavir), tantomeno sulle tossicita’ emerse. Sono stati richiesti dai presenti ulteriori approfondimenti su questo studio prima di disegnare studi piu’ consistenti sulla molecola.

Raltegravir (TUAB103, TUAB104, Murray, Markowitz) – inibitore dell’integrasi sviluppato da Merck, la cui approvazione è attesa entro l’anno, sia dalle autorita’ regolatorie USA (FDA) che europee (EMEA) con il nome commerciale di ‘Isentress’. Gli studi presentati confermano la solidita’ della molecola: a 48 settimane su pazienti naive si dimostra efficace versus efavirenz, in combinazione con tenofovir e lamivudina. Durante la presentazione emergono inequivocabilmente le tossicita’ metaboliche (iperlipidemie) da efavirenz, mentre invece raltegravir sembra esserne esente. In particolare il braccio con raltegravir ha una diminuzione di LDL (-7,5 vs +3,0) e di trigliceridi (-1 vs +49,5). Da notare il fatto che il farmaco abbatte la carica virale molto velocemente nelle prime 8 settimane, facendo speculare su una sua azione specifica su cellule immunitarie periferiche, dove invece altre classi non agiscono. Sono chiari anche i suoi meccanismi di resistenza, fatto che lo etichetta come farmaco “a bassa barriera genetica”, tuttavia altri aspetti lo consolidano rispetto ad altri nuovi competitors di altre classi: la facilita’ di somministrazione (1 + 1, BID), l’assenza di potenziamento di ritonavir, l’ottimo profilo metabolico, le poche interazioni con altri farmaci. Giá al recente incontro sulle resistenze, a Barbados, è emerso che questa classe sviluppa resistenze e quindi deve essere usata solo in assoluta certezza di poterla associare con un OB efficace per prevenirle. Vi sono anche evidenze di possibili resistenze crociate con altri inibitori dell’integrasi in fase di sviluppo.

Rilpivirina (TMC 278, TUAB105, J. Morales-Ramirez) – nuovo analogo non nucleosidico a somministrazione QD sviluppato da Tibotec, molto promettenti i risultati a 48 settimane in termini di successo virologico su 279 pazienti naive versus efavirenz, entrambi in associazione con AZT/3TC. Anche in questo caso emergono le differenze sulle dislipidemie tra i bracci: la nuova molecola sembra esserne completamente esente. Molto promettente anche il profilo di resistenze che ne permetterebbe l’uso anche in presenza di mutazioni tipiche della classe quali quella al codone 103. Alla fine di quest’anno e’ prevista la partenza di due grossi studi di fase III di carattere registrativo.

Etravirina (TMC 125, studi DUET 1 e 2, WESS204, C. Katlama) Presentati gli studi registrativi di questo farmaco a somministrazione BID (2+2) su quasi 1200 pazienti. Il farmaco e’ una analogo non nucleosidico per pazienti pre-trattati con mutazioni alla classe. E’ emerso che in presenza di due/tre mutazioni tipiche degli NNRTI, il farmaco, se combinato con darunavir/r, e’ attivo e contribuisce ad una riduzione media aggiuntiva di carica virale del 20% rispetto al solo utilizzo di TMC 114/r. Ovviamente, piu’ farmaci attivi fanno parte del regime di salvataggio, piu’ l’intera nuova combinazione e’ efficace (pensando, ad esempio, anche all’aggiunta di enfuvirtide). Questo farmaco si configura come un ‘buon compagno di viaggio’ per il TMC 114/r. Non presenti particolari problemi di tossicita’, se non nella possibile insorgenza di rash.

PRO 140 (WESS201, M. S. Saag) – anticorpo monoclonale dei corecettori CCR5, a somministrazione iniettiva una volta alla settimana o ogni due settimane, ha mostrato a diversi dosaggi, tra i quali il piu’ convincente era 5 mg/Kg, efficacia virologica in tre mesi di trattamento su 39 pazienti naive. Lo studio pilota e’ da considerarsi ‘prova di concetto’ per poter proseguire. Non rilevate particolari tossicita.

UK 453, 061 (WESS202, T. Jenkins) – nuovo analogo non nucleosidico sviluppato da Pfizer, ha mostrato, in uno studio in monoterapia con 48 partecipanti, di ridurre la viremia di circa 2 log in soli 7 giorni. Sperimentato ai dosaggi 500 mg BID o 750 QD. Si attendono ulteriori approfondimenti su una molecola che vede altri competitors interessanti, prima descritti in questo articolo.

Apricitabina (WESS203, P. Cahn) – nuovo analogo nucleosidico (ATC) della citidina, come tale non particolarmente potente, mostra attivita’ antivirale su ceppi contenenti la mutazione tipica del 3TC (M184V) dopo 21 giorni di monoterapia funzionale. In questa sede e’ stato presentato uno studio su pochi pazienti. Buono il profilo di safety, la molecola non e’ di proprieta’ di nessuna azienda, ma e’ sviluppata da un consorzio pubblico latino-americano.