Proponiamo una sintesi dei principali temi affrontati nella conferenza del 10-13 Settembre 2013. Di rilievo i dati sul nuovo inibitore dell’integrasi Dolutegravir (nome commerciale Tivicay®), sviluppato e prodotto da ViiV Healthcare, ma non ancora in commercio nel nostro paese, che in particolare mostrano,  sul paziente naïve con più di 100.000 cp/mL di carica virale al basale, un’efficacia superiore del 23% rispetto allo standard di cura attualmente disponibile e, in generale, un ottimo profilo di tollerabilità.

Nuovi farmaci

DOLUTEGRAVIR – Nuovo inibitore dell’integrasi (INI). Su 484 pazienti naïve (Studio Flamingo, Feinberg J, abs H-1464a.
2), a 48 settimane ha dimostrato superiorità nei confronti di darunavir/r (carica virale < 50 cp/mL nel 90% vs 83%), entrambi in associazione o con TDF/FTC o ABC/3TC a somministrazione QD, con una più bassa percentuale di effetti collaterali (abbandono dello studio nel 7% vs 12%) e una miglior risposta virologica, in particolare nei pazienti con carica virale al basale > 100.000 cp/mL (carica virale < 50 cp/mL nel 93% vs 70%). Nello Studio SINGLE (Walmsley S, H-556b), sempre su pazienti naïve ha dimostrato superiorità rispetto ad efavirenz, in questo caso con una più rimarcata positiva differenza rispetto alle tossicità. Il farmaco aveva già dimostrato “non inferiorità” rispetto a raltegravir nello Studio SPRING-2 (Raffi F, Lancet. 2013;381:735-743). Inoltre, negli Studi SALING e VIKING-3 (Hagins D, abs H-1460.a), si è dimostrato ben tollerato ed efficace (pari o superiore a RAL BID nel primo studio) a vari dosaggi su pazienti pretrattati (INI e non INI naïve) in sottogruppi divisi per razza, genere ed età (pari efficacia in > 50 anni). Svolti approfondimenti con esito positivo in termini di: 1) sicurezza e aggiustamento di dosaggio (non necessario) in pazienti con ridotta funzionalità renale e 2) danno osseo (Walmsley S, abs H-556b; Tebas P, abs H-1461). Positivi, inoltre, i test di bio-equivalenza per una co-formulazione con ABC/3TC.

ELVITEGRAVIR – In un’estensione a 48 settimane dello Studio 104 (Cohen C, Abstract H-658) le concentrazioni di elvitegravir (INI contenuto in Stribild®, QUAD) dopo un cambiamento di terapia da Atripla® (che contiene efavirenz), si sono rivelate più basse del normale, probabilmente a causa dell’induzione del CYP3A e UGT causate da EFV, tuttavia i suoi livelli rimangono sufficientemente alti, e quindi con buona attività antivirale. Dopo 96 settimane in due studi randomizzati su pazienti naïve (Shalit P, abs H-671) QUAD ha mostrato un profilo di tollerabilità (prevalenza continuativa) migliore di efavirenz dal punto di vista neuropsichiatrico (sogni vividi: 4.1% vs 14.2%, insonnia 6.3% vs 8.4%) e di atazanavir (ATV) dal punto di vista gastrointestinale (4.5% vs 9.2%). Ha inoltre dimostrato un’efficacia comparabile e una favorevole tollerabilità vs EFV e ATV in persone con > 50 anni a 96 settimane (Gallant J, abs H-1459). Per le persone HIV/HCV-positive è possibile assumere assieme QUAD e telaprevir (farmaco anti-HCV), in quanto non vi è alcuna interazione clinicamente significativa (JM Custodio).

RILPIVIRINA – Cambiare la terapia da Atripla® (che contiene EFV) a Eviplera® (che contiene rilpivirina, RPV) riduce significativamente gli effetti collaterali al sistema nervoso centrale. E’ quanto emerso da uno studio pilota su 40 pazienti (Nelson M, abs H-672b) che hanno mantenuto, a 12 settimane, la viremia non rilevabile. Analogamente, lo Studio SPIRIT su 476 persone ha evidenziato come sia possibile cambiare la terapia da un regime basato su inibitore delle proteasi potenziato (IP/r) a Eviplera®, in quanto si è mantenuta la soppressione virologica (Mounzer K, abs H-656). Provata, inoltre, la non inferiorità versus Atripla® nello Studio STaR a 48 settimane su 786 pazienti naïve (carica virale < 50 cp/mL 86% vs 82%), che ha evidenziato anche il miglior profilo di tollerabilità (Brinson C, abs H-655) e un’ottima tenuta nella sottopopolazione femminile e di razza nera. Inoltre, si è anche visto come le combinazioni di mutazioni L100I+K103N/S e L100I+K103R+V179D riducano la suscettibilità a RPV (Haddad M, abs H-677).

TENOFOVIR ALAFENAMIDE (TAF) – Il nuovo pro-farmaco del tenofovir è stato sperimentato in uno studio su 170 pazienti naïve a 48 settimane, confrontato con Stribild® (QUAD). Il confronto è avvenuto attraverso una compressa contenente gli stessi componenti di QUAD (ossia TDF, FTC, elvitegravir, cobicistat), però con la sostituzione di TDF con TAF (Sax P, H1464d). Paragonabile il successo virologico (carica virale < 50 cp/mL 88.4% vs 87.9%). Inoltre, alla settimana 48 l’eGFR è diminuito del 5.5 mL/min vs 10.0 mL/min (p=0.041). La densità minerale ossea è diminuita molto di più nel gruppo con TDF rispetto a TAF (p < 0.001). Peggiori alcuni parametri nel braccio con TAF vs TDF (alterazioni: LDL 9% vs 3%, CPK 6% vs 3%, neutropenia 5% vs 2%). Uno studio in vitro ha infine dimostrato la mancanza di effetto di TAF sugli osteoblasti primari con concentrazioni cliniche rilevanti facendo ipotizzare un minimo impatto di TAF sulle ossa rispetto a TDF (Liu Y, abs H-664).

GSK744 – Inibitore dell’integrasi in studio sia in formulazione orale (vita media 40 ore) sia iniettabile a lento rilascio, intramuscolare o sottocutanea (vita media 30-40 giorni). Un’analisi complessiva di 8 studi (Lou Y, abs H-672) che ha coinvolto 245 pazienti ha confermato che la versione a lento rilascio è, in generale, ben tollerata. La molecola inizia ora uno studio di fase 2b su pazienti naïve con entrambe le formulazioni.

Vantaggi della strategia STR

Da un’ampia analisi retrospettiva della coorte dei veterani statunitense (Rao GA, abs H-1464) effettuata su 15.600 pazienti (6191 con STR vs 9411 altro regime non STR), emerge che assumere la terapia in un’unica compressa e una volta al dì (ossia assumere un Single Tablet Regimen, STR) mostra vantaggi in termini di aderenza (95% di aderenza OR 1.98 con 95% CI 1.81-2.37; 80% di aderenza OR 2.36 con 95% CI 1.92-2.43) e riduce del 31% la percentuale di ricoveri ospedalieri (HR 0.69, P < 0.001). Inoltre, in tutti coloro che ne hanno avuto almeno uno, la riduzione dei ricoveri se si assume un regime STR è del 44% (IIR 0.56, p< 0.001).

Gravidanza

Raltegravir si è mostrato efficace in 31 donne gravide e non ha mostrato effetti collaterali sia nelle donne che nei neonati (Jeantils V, abs H-1463). In particolare, il 91% dei bambini ha mostrato HIV DNA non rilevabile dopo 6 mesi. I ricercatori suggeriscono che vi sono fattori come la tollerabilità del farmaco, la sua particolare attività antivirale, l’assenza di tossicità embrionale e fetale in studi animali, l’alta trasferibilità della molecola attraverso la placenta, che fanno sì che questa nuova strategia terapeutica di prevenzione dell’infezione verticale debba essere presa in considerazione, pur essendo lo studio pilota. In uno studio retrospettivo statunitense non randomizzato (O’Brien C, abs H-1259) Atazanavir/r e Lopinavir/r, rispettivamente somministrati ai dosaggi non standard 400/100 mg QD e 600/150 mg BID (in quanto in gravidanza le concentrazioni di IP/r tendono a diminuire), hanno mostrato un simile profilo di tollerabilità su 65 donne gravide: gli eventi avversi erano frequenti, ma lievi e tollerabili.

Terapia genica

Due persone alle quali sono state modificate le cellule T CD4+ hanno mantenuto, al momento per poche settimane, un controllo accettabile della carica virale plasmatica dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale. La tecnica, sviluppata dalla Sangamo BioScience californiana, ha utilizzato la nucleasi dei motivi a dito di zinco per tagliare un gene nei CD4 che controlla l’espressione del recettore CCR5 sulla superfice della cellula. E’ con queste caratteristiche che è stato costruito un composto (SB-728-T) somministrato una volta attraverso un’infusione che sembra avere ottenuto un controllo funzionale della replicazione (Ando D, abs H-1464c; Zeidan J, abs H674).

Diarrea non infettiva

Crofelemer si è dimostrato efficace contro diarrea non infettiva, severa, persistente e correlata all’utilizzo degli inibitori della proteasi (MacArthur RD, abs H-1264). E’ quanto emerge da un’analisi di un sottogruppo di uno studio in doppio cieco e placebo-controllato. Il farmaco inibisce direttamente i meccanismi della diarrea secretoria, quindi agisce sui sintomi, ed è commercializzato in USA al dosaggio di 125 mg BID. L’analisi ha coinvolto 274 pazienti randomizzati 1:1 versus placebo per 4 settimane. I ricercatori, al basale, hanno attribuito la responsabilità della diarrea per il 75% ai farmaci e per il 25% all’infezione da HIV.

HPV: nuove evidenze sul ceppo 39

In uno studio spagnolo (Hidalgo Tenorio C, abs H-1532) su 103 persone MSM con HIV, il ceppo 39 di HPV emerge come l’unico predittore indipendente di neoplasia intraepiteliale anale di grado 2 o 3 (o cancro anale) nell’analisi multivariata con una percentuale di rischio maggiore di 10 volte rispetto ad altri possibili fattori. I ricercatori hanno dunque proposto che le persone MSM HIV+ dovrebbero essere sistematicamente controllate per lesioni displastiche (anormali) con citologia e PCR per HPV. In caso di citologia non normale, indipendentemente dal grado, si dovrebbe procedere a una valutazione istologica attraverso l’anoscopia. In caso, invece, di citologia normale, la genotipizzazione di HPV dovrebbe essere eseguita e, se si riscontrano ceppi ad alto rischio, l’anoscopia dovrebbe essere compiuta ugualmente. Da notarsi che un basso livello di CD4 aumenta il rischio tumore.