Andrea Antinori, Massimo Andreoni e Massimo Puoti, video-intervistati dal Presidente di Nadir Filippo von Schloesser, delineano i principali temi affrontati nella conferenza (Seattle, 23-26 Febbraio 2015). A seguire un’anticipazione del Report di Delta 69.

Alcuni dei temi affrontati: 1) la sdoganazione delle ultime riserve sulla PreP (Profilassi pre-esposizione), a fronte di nuovi importanti dati di efficacia, evidenziando come sia ora di porsi il serio problema della sua fruibilità in Europa; 2) l’HCV, con l’efficacia di sofosbuvir combinato con daclatasvir e ledipasvir, in particolare sul paziente coinfetto; 3) l’eradicazione ed i tentativi di individuzione della clonalità delle cellule coinvolte in questo processo. In chiusura: il problema dell’accesso ai nuovi farmaci contro l’epatite C.

NUOVI FARMACI CONTRO L’HIV

Tenofovir alafenamide (TAF) è un nuovo pro-farmaco del tenofovir (tradizionalmente conosciuto’ come TDF – Tenofovir Disoproxil Fumarato), che rilascia l’agente attivo (ossia il tenofovir difosfato) in modo più efficace nelle cellule, raggiungendo in esse livelli più alti di concentrazione, ma comportando livelli più bassi nel sangue. TAF si è mostrato sia efficace quanto TDF nei pazienti naïve alla terapia (D Wohl, 113LB) sia più sicuro in merito all’impatto sui reni e sulle ossa (P Sax, 143LB). In particolare, negli studi 104 e 111 Wohl ha evidenziato come in 1733 pazienti non trattati e randomizzati a ricevere o TAF/FTC/EVG/COBI (E/C/F/TAF) o TDF/FTC/EVG/COBI (Stribild®), l’efficacia viro-immunologica si sia mostrata equivalente a 48 settimane (HIV RNA < 50 cp/mL: 92% vs 90%; guadagno di CD4+: 211 vs 181), il tutto indipendentemente dalla stratificazione iniziale su alte e basse viremie, su alti e bassi CD4 e su particolari popolazioni. Sax ha invece posto l’accento sulla minor tossicità renale (TAF vs TDF: eGFR -6.6% vs -11.2%), ossea (TAF vs TDF: BMD spina dorsale -1.30% vs -2.86%) e lipidica (simile, a leggero vantaggio del TDF). Altri dati favorevoli sulla sicurezza renale sono stati mostrati da Pozniak A (P 795). Anche negli adolescenti (Kizito H, P953) E/C/F/TAF si è mostrato efficace (in 21/23 soggetti la carica virale era non rilevabile a 24 settimane) e con un buon profilo di sicurezza.

BMS-663068 è un inibitore d’attacco (detto anche ‘d’ingresso’) che si lega alla proteina di HIV-1 gp-120. Thompson M (#545) ha mostrato i risultati di uno studio di fase IIb in 254 pazienti pre-trattati: il nuovo farmaco è stato confrontato con atazanavir/r e, a vari dosaggi e somministrazioni (400 mg BID, 800 mg BID, 600 mg QD e 1200 mg QD), si è mostrato a 48 settimane capace di ridurre la carica virale plasmatica con valori dal 61% all’82%, del tutto confrontabili con i pazienti del gruppo contenente ATV/r (71%). Altri studi sulla stessa molecola hanno valutato la problematica delle interazioni farmacologiche con DRV/r e/o etravirina, escludendo eventuali aggiustamenti di dosaggio. Il farmaco, anche a detta dell’azienda stessa, si profila come candidato per pazienti con resistenze a varie classi.

BMS-955176 è un inibitore della maturazione di seconda generazione – ‘seconda’ da intendersi rispetto ai tentativi passati dell’azienda Panacos con il bevirimat, il cui sviluppo è stato interrotto nel 2010 soprattutto per problemi di formulazione – che ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e una potenza elevata. Gli studi preliminari avevano dimostrato che la molecola si lega in modo efficiente alla poliproteina Gag, ha una più alta potenza rispetto al bevirimat e rimane attivo contro una varietà di polimorfismi di Gag. Inoltre, sembrava possibile un dosaggio QD. Nello studio ora presentato da C Hwang (114LB) su 60 pazienti naïve con sottotipo B, la molecola – somministrata per 10 giorni in monoterapia e a diversi dosaggi (5, 10, 20, 40, 80, or 120 mg) – ha generato una diminuzione della carica virale in un intervallo compreso tra 0.50 e 1.70 log cp/mL, individuando in 40 mg il dosaggio migliore.

NUOVI FARMACI CONTRO L’HCV NEI PAZIENTI CON HIV

Le coppie di medicinali sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®) e sofosbuvir (Sovaldi®) + daclatasvir (Daklinza®), somministrati per 12 settimane, senza interferone e senza ribavirina, hanno curato l’epatite C in oltre il 95% dei pazienti coinfetti HIV/HCV, confermando i tassi di risposta dei pazienti monoinfetti con HCV. Si ricorda che la progressione della malattia epatica nei pazienti coinfetti HIV/HCV è più rapida rispetto ai pazienti con sola infezione da HCV. La differenza tra le due coppie di farmaci sta nell’attività contro vari genotipi: mentre SOF/LED è principalmente attivo contro il genotipo 1, SOF+DAC è invece definibile “pan-genotipico”. Gilead sta, infatti, sviluppando il GS-5816, nuovo inibitore dell’NS5A che conferirà alla futura coppia SOF/GS-5816 la caratteristica della pan-genotipicità.

• Naggie S (152LB) ha mostrato i risultati dello studio ION-4, di fase III, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir 400 mg (inibitore della polimerasi NS5B) co-formulato a ledipasvir 90 mg (inibitore dell’NS5A) in 355 partecipanti – compreso pazienti in precedenza non rispondenti e persone con cirrosi – la maggior parte con genotipo 1 (1a: 75%; 1b: 23%; 4: 2%). La SVR 12 (risposta virologica a 12 settimane dalla fine del trattamento) è stata di circa il 96% in tutte le tipologie di pazienti. Da notare che il 20% dei pazienti presentava resistenze all’NS5A al basale: in questo sottogruppo la risposta è stata del 94%. Nessuna resistenza all’NS5B è stata riscontrata all’arruolamento. Nessun problema di tollerabilità rilevato.

• Wyles D (151LB) ha mostrato i risultati dello studio ALLY-2 che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir 400 mg associato a daclatasvir (inibitore dell’NS5A) della Bristol-Myers Squibb in pazienti naïve e pre-trattati coinfetti HIV/HCV con vari genotipi da 1 a 4, farmaci somministrati per 8-12 settimane. I dosaggi di daclatasvir (standard 60 mg) sono stati cambiati a 30 mg (quando associato a regimi anti-HIV contenti NNRTI) e a 90 mg in caso di regimi con IP/r. La SVR 12 è stata del 96% in pazienti naïve e del 98% in pazienti pre-trattati. Il tasso di risposta nei pazienti cirrotici è stato minore.

La tripletta 3D di Abbvie – ombitasvir/paritaprevir/r (Viekirax®), ossia una compressa contenente un inibitore dell’NS5A/un inibitore delle proteasi NS3/4A potenziato con ritonavir + dasabuvir (Exviera®), un inibitore dell’NS5B polimerasi a somministrazione BID + RBV – ha mostrato in una analisi specifica (Wyles D, #147) elevate percentuali di SVR 12, indipendentemente da quando inizia la soppressione virologica di HCV RNA una volta somministrato il regime. Inoltre, più alta era al basale l’HCV RNA, più tempo era necessario per raggiungere la soppressione virale, ma questo dato non è andato ad inficiare le percentuali finali di SVR 12. In particolare, il 92% dei soggetti coinfetti dello studio TURQUOISE-I trattato con 3D+RBV ha raggiunto la soppressione di HCV RNA alla settimana 2, il 100% alla settimana 4. Nessun predittore negativo tradizionale ha influenzato il tempo per il raggiungimento della negativizzazione.

PROFILASSI PRE-ESPOSIZIONE: CENNO

Il tema verrà trattato esaustivamente sulla rivista. Come evidenziato anche nella video-intervista del presidente di Nadir al Prof. Andrea Antinori, gli studi PROUD ed IPERGAY hanno evidenziato percentuali di successo così elevate (attorno all’86%) nella popolazione MSM che occorrerà certamente una riflessione sul tema in Italia ed in Europa.