Secondo un’ipotesi presentata da alcuni ricercatori olandesi sull’edizione del 22 novembre di The Lancet, la lipodistrofia potrebbe essere causata dagli effetti dei farmaci antiretrovirali su specifiche
regioni del cervello.Secondo il gruppo di medici di Amsterdam e Leiden, la ridistribuzione del grasso corporeo potrebbe essere causata dagli effetti dei farmaci
antiretrovirali sul sistema nervoso autonomo, la rete subcosciente di neuroni che controlla l’attività degli organi e dei tessuti.

Gli studiosi avanzano l’ipotesi che la HAART influenzi le regioni del cervello che controllano la quantità di grasso sottocutaneo in modo
opposto rispetto alle regioni che controllano il tessuto adiposo che circonda gli organi interni.

La loro ipotesi afferma che i farmaci fanno diventare la componente “simpatica” delle regioni autonome che controllano il tessuto grasso sottocutaneo più attiva della componente “parasimpatica”. Questo porta a una perdita del grasso sotto la pelle; viceversa, l’accumulo di grasso attorno agli organi interni è il risultato di un maggiore aumento dell’attività della componente “parasimpatica” delle regioni che
controllano il tessuto adiposo viscerale.

“La nostra idea è che la sindrome di ridistribuzione adiposa associata all’HIV-1 sia mediata dagli effetti del trattamento antiretrovirale sul sistema nervoso centrale”, affermano i ricercatori, aggiungendo che
questo “potrebbe indicare un cambiamento dell’equilibrio autonomo che avrebbe come risultato una ridistribuzione del tessuto adiposo”.

Gli studiosi obiettano che le teorie esistenti sulla lipodistrofia, come quella dell’interruzione della differenziazione delle cellule adipose e quella della tossicità mitocondriale, non giustificano la differenza delle modalità in cui vengono influenzati i depositi di grasso sottocutaneo e quelli di grasso viscerale. La loro ipotesi, che deve essere sottoposta a verifica, potrebbe offrire una spiegazione.

I sistemi simpatico e parasimpatico agiscono in direzioni opposte uno all’altro e processi quali la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna
e il ritmo della digestione sono regolati dall’equilibrio tra questi due sistemi. I due sistemi sono collegati a diversi “nuclei autonomi” del
tronco encefalico: i neuroni che formano il sistema parasimpatico sono controllati dal “nucleo motore dorsale del nervo vago”, mentre il sistema nervoso simpatico è sotto il controllo di varie aree, tra cui la
“regione A1”.

I ricercatori hanno in precedenza dimostrato, sui topi, che la distruzione selettiva del nucleo motore dorsale del nervo vago provoca aumenti della resistenza insulinica, riduzioni dell’assorbimento del
glucosio e degli acidi grassi e favorisce l’attività degli enzimi che digeriscono i grassi. Questo suggerisce che l’attivazione del sistema
nervoso parasimpatico stimoli l’accumulo di grasso. Viceversa, l’attivazione del sistema nervoso simpatico induce la disgregazione dei
grassi e la mobilizzazione di acidi grassi liberi.

Seguendo il percorso dei nervi dal tessuto adiposo al tronco encefalico, gli autori hanno recentemente dimostrato che, all’interno dei nuclei autonomi, esiste una netta separazione anatomica tra le cellule cerebrali che controllano i tessuti adiposi sottocutanei e quelle che controllano i tessuti adiposi viscerali. Questo li ha indotti a ipotizzare che i farmaci antiretrovirali possano influenzare in modo differente l’attività delle connessioni nervose verso i depositi di grasso sottocutaneo e verso quelli di grasso viscerale e che ciò possa spiegare la perdita del grasso sotto la pelle e il suo accumulo attorno agli organi.

Oltre che con gli studi sugli animali, il gruppo sostiene la sua ipotesi con alcune prove cliniche indiziarie. I pazienti con lipodistrofia tendono ad avere livelli plasmatici più elevati di noradrenalina, il principale neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico, il che suggerisce che le alterazioni di questo sistema possano essere coinvolte nella ridistribuzione del grasso. I pazienti con HIV e AIDS tendono anche a mostrare alterazioni generali dell’attività del sistema nervoso autonomo, cosa che potrebbe essere dovuta agli effetti del trattamento antiretrovirale.

Un punto problematico di questa ipotesi è come i farmaci antiretrovirali raggiungano le regioni del cervello che comprendono il sistema nervoso
autonomo, dato che alla maggior parte dei farmaci e degli ormoni viene impedito di raggiungere il tessuto cerebrale da parte della barriera
ematoencefalica. I ricercatori suggeriscono che tali farmaci potrebbero entrare da siti specifici dove questa barriera è permeabile da certe sostanze. Questi comprendono due regioni (l'” area postrema” e il “nucleo arcuato dell’ipotalamo”) che sono collegate alle regioni parasimpatiche del tronco encefalico. Un danno provocato dalla HAART a tali aree potrebbe influenzare l’attività del sistema nervoso autonomo, portando a modificazioni dell’accumulo di grasso o del metabolismo.

Per sostenere questa ipotesi, i ricercatori sottolineano che nel liquido cerebrospinale dei pazienti sono stati riscontrati livelli rilevabili di
amprenavir, saquinavir e ritonavir. Inoltre, la distruzione del nucleo arcuato nei topi poco tempo dopo la nascita li porta ad obesità in età adulta; ciò suggerisce un nesso tra un danno a questa regione del cervello e un accumulo anomalo di grasso.

Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori ritengono che debba essere confermata, in studi sugli animali, la penetrazione dei farmaci antiretrovirali nel tessuto cerebrale, e in particolare nelle regioni che controllano i sistemi nervosi simpatico e parasimpatico. Quindi, propongono di sperimentare se delle iniezioni localizzate di farmaci antiretrovirali in queste regioni del cervello provochino modificazioni del grasso corporeo e aumenti della resistenza all’insulina simili a quelle osservate nella lipodistrofia. Il riscontro di tale effetto indicherebbe la probabilità che i farmaci antiretrovirali agiscano su queste regioni del cervello causando la ridistribuzione del grasso
corporeo nell’uomo.

Una questione fondamentale legata a questa teoria è se gli effetti ipotizzati sul sistema nervoso autonomo siano dovuti a cambiamenti reversibili dell’attività delle cellule cerebrali oppure alla morte irreversibile di questi neuroni. I ricercatori suggeriscono che la questione potrebbe essere affrontata analizzando i cervelli di topi sottoposti a trattamento antiretrovirale. Osservando al microscopio l’anatomia di queste regioni o misurando la loro attività elettrica e biochimica, sperano di accertare il grado di perdita di cellule cerebrali o le alterazioni della loro funzionalità in seguito al trattamento farmacologico. A complemento di questi risultati, si potrebbero impiegare tecniche di “nerve-tracing” per studiare come si modificano le connessioni tra il tessuto adiposo e il tronco encefalico durante la terapia antiretrovirale.

I ricercatori affermano che la loro ipotesi potrebbe infine essere verificata su pazienti con infezione da HIV affetti da lipodistrofia. Un modo in cui progettano di farlo è saggiare i livelli di neurotrasmettitori nel tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale dei pazienti. Essi sottolineano però che il saggiare i livelli di neurotrasmettitori nel tessuto adiposo che circonda l’intestino potrebbe essere soggetto a limitazioni su un piano etico.

Riferimento: Fliers E et al. HIV-associated adipose redistribution syndrome as a selective autonomic neuropathy. The Lancet 362: 1758 – 1760, 2003.