Tutte le conferenze realizzate a San Francisco sul’HIV sono iniziate con la marcia al Parco di Yerba Buena luogo ove si è realizzata la CROI 2025. Show up! Speak Out! Fight Back! Questo lo slogan per salvare la ricerca sull’HIV, di recente messa in scacco dall’amministrazione USA. Ritornano i toni aggressivi degli anni in cui nacque l’attivismo per difendere il rispetto e la dignità che l’infezione toglieva a chi ne fosse colpito.

Ormai non si tratta solo di dare una risposta alle persone colpite dall’infezione, ma di dare concrete risposte a una improrogabile domanda di salute pubblica per la quale l’NIH ha dovuto cancellare oltre 10 mila studi in corso. Spetta alle Procure Federali valutare se le decisioni non sono atti che minacciano la Carta Costituzionale. Ma, intanto il danno è fatto.

Abbiamo respirato un’aria diversa

Malgrado il caos creato dall’amministrazione USA sulla ricerca, sugli aiuti ai 55 Paesi supportati dal programma PEPFAR, sul silenzio imposto alle strutture che non assisteranno oltre 600 mila persone e sulle mancate risposte gestionali degli studi NIH, i ricercatori hanno condiviso la sperimentazione e i risultati di trial clinici.  Sono stati 3.700 gli iscritti. Il direttore dimissionario dell’NIH è stato presente e ha seguito i lavori: “I don’t think ideology should determine what research gets funded.” e conferma che dai decenni di ricerca può trarre beneficio chiunque senza censure alla dignità e al diritto di esistere delle persone transgender. Sostituito immediatamente.

Delegata a Rebecca Denison, la relazione della community all’apertura. Con atteggiamento positivo ha calamitato l’attenzione della sala, in particolare quando ha lanciato un appello ai clinici presenti chiedendo loro di rassicurarsi che I propri pazienti siano in condizione di vivere con qualità, specialmente quando si tratta di bloccare la criminalizzazione, la discriminazione sul lavoro, nelle proprie famiglie e con le persone che amano. Ma oggi anche questi obiettivi sono globalmente lontani pur rappresentando le sfide più urgenti.

Dopo la paura, il terrore

Nadir, conoscendo le sacche di pregiudizio che esistono nel nostro paese, è molto scettica sugli esiti delle sfide sociali e sulle risorse che le istituzioni europee intendano mettere a disposizione.

Sul tavolo dello studio ovale, intanto, era stata aperta la pagina più sorprendente della storia degli Stati Uniti dalla firma della Carta Costituzionale del 1799.

Recitava: FDA Vaccine Advisory Committee Meeting: Cancellato.

Convocato per il 13 marzo, il Dr. Offid veniva obbligato a non incontrarsi con i colleghi con i quali in questo periodo si decidono quali ceppi includere nel vaccino per l’influenza del prossimo autunno, per poi darne notizia alle industrie e delinearne il fabbisogno, avrebbero dovuto predisporre.

Il veto, affermava Offid, necessitava di conferma, ma l’FDA non ottenne alcuna spiegazione. L’onda d’urto incalcolabile. Sembra che, come conseguenza della decisione, Johnson & Johnson abbia dovuto bloccare lo sviluppo del vaccino sinciziale per l’infanzia, iniziando così l’effetto domino la cui pedina successiva era la ricerca di risposte da vaccini mRNA (di cui sappiamo troppo poco). Il Dr. Oz intanto si presentava alla Corte Federale dichiarandosi la persona adatta a fare lo sceriffo della nuova amministrazione per ripulire i conti inquinati nei venti anni di aiuti ai paesi low income.

Qualsiasi dichiarazione a caldo, in questi momenti, lascia tutti increduli e con il diritto di rifiutare motivazioni e silenzi.

Forse c’è tempo

FDA, comunque, ha mantenuto fede ai propri impegni, dando la propria disponibilità a trattenere i documenti sui ceppi prevalenti, per essere pronta a recuperare il tempo perduto, nel caso si allentasse la morsa della censura. Ma per affermare questo, non vi è alcuna evidenza.

Al di là del terrore, l’innovazione.

La Conferenza ci ha permesso prendere nota di varie molecole innovative e di prospettive di terapie che si presume potranno portare risultati concreti tra qualche anno, anche a costo della guerra fredda iniziata in queste settimane.

HIV RESERVOIRS AND CURE STRATEGIES: iniziano a contarsi vari casi di persone con cancro che raggiungono la remissione sostenuta del virus malgrado alcuni bleep di viremia dopo il trapianto di cellule staminali CCR5∆32/∆32 (University of Illinois). Sono ancora  tentativi di comprendere i meccanismi fisiologici e tutti i dati che si riescono a raccogliere saranno elementi di valutazione per tentare di riprodurne risultati nella pratica clinica.

TBC: simili le risposte raccolte nella cura per la tubercolosi che in Africa miete vittime tutt’oggi e gli studi sono stati centrati sui genotipi di comunità vicine che hanno rapporti casuali entro il chilometro di distanza e si è confermato che i genotipi restano stabili tra le popolazioni limitrofe.

Len-tamente Len-acapavir

Purpose 1: zero nuove infezioni in PrEP senza effetti collaterali, confermando la PK favorevole anche tra la popolazione più giovane (16-20). I controlli sono stati fatti a 4, 8, 16, 26, 32 settimane e le curve di PK sono rimaste stabili in tutti i partecipanti. I risultati permettono di ampliare lo studio ad un numero maggiore di partecipanti per confermare i dati positivi che aprono a molte nuove prospettive. Le curve di PK fanno perfino sperare in risultati di mono somministrazione a 12 mesi.

Primi Risultati dallo studio RIO:

Lenacapavir associato a due anticorpi neutralizzanti (3BNC117-LS e 10-1074-LS), studiati in doppio cieco, hanno mantenuto la soppressione virale per 20 settimane oltre il periodo di assunzione. Il centro coordinatore, Imperial College, ha dato una risposta che va oltre il tempo previsto dallo studio che ha proseguito in aperto.

RIO è il primo studio randomizzato (1:1) controllato con placebo che esamina se i partecipanti che ricevono due LS-bNAB (Arm A) mantengano la soppressione della carica virale, per più tempo rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto un placebo (Arm B). I criteri di inclusione includevano una carica virale di 1000 copie/mL per sei settimane o confermata di 100.000 copie/ml. L’esito primario includeva il tempo di perdita della soppressione virale fino alla settimana 20.

I criteri di ammissione includevano essere stati attualmente soppressi su ART per almeno 12 mesi e inizialmente aver iniziato ART durante l’infezione da HIV precoce. I due bNAb ad azione lunga erano 3BNC117-LS e 10-1074-LS e includevano lo screening di base per 10-1074. Lo studio ha anche incluso l’opzione di una seconda serie di infusioni bNAb per i partecipanti al braccio A e bNA in aperto per i partecipanti al braccio B dopo il riavvio dell’ART dopo la ripresa dell’ATI iniziale.

Dei 68 partecipanti arruolati (145 sono stati sottoposti a screening), si prevedeva che 63/68 fossero sensibili al 10-1074 al basale e 5/68 non si siano amplificati.

Erano tutti uomini cisgender, età media 39 anni (range: 22-58), l’85% erano britannici bianchi, con tre partecipanti neri e tre asiatici. Il numero mediano CD4 al basale era di 800 cel/mm³ (range: 272 a 1468).

Entro la settimana 20, significativamente pochi partecipanti non erano rimbalzati nel braccio attivo: 25/68 vs 3/34 in Arms A vs B, rispettivamente. Entro la settimana 20, i partecipanti al braccio A avevano il 91% in meno di probabilità di rimbalzare rispetto al braccio B (HR: 0,09; 95% CI: 0,04, 0,21, p-0,0001). Inoltre, la carica virale ha continuato a essere soppressa durante l’ATI nei 13/34 e 7/34 partecipanti al braccio A rispettivamente a 48 settimane e 72 settimane, rispetto ai 2/34 e 2/34 nel braccio B.

Ci sono stati in generale tre modelli di risposte alla carica virale off-ART: rapido rimbalzo (8,34), o rimbalzo ritardato (14/29) e controllo virale sostenuto oltre le 72 settimane (7/29).

I livelli plasmatici modellati di bNAb sono rimasti al di sopra dell’obiettivo minimo attivo di 10 mg/ml per 48 settimane dopo l’ultima dose bNAb sia per 10-1074-LS che per 3BNC117-LS. Sei partecipanti al braccio A sono rimasti in soppressione più di 48 settimane dopo l’ultima dose di bNAb. Le risposte alle cellule T specifiche per HIV sono state migliorate a seguito della somministrazione di bNAb in quelli rimasti soppressi, in modo coerente con una risposta simile a quella del vaccino.

Cambierà uno scenario?

Da rilevare che due partecipanti al braccio placebo sono rimasti non rilevabili per più di un anno, mostrando il controllo post-trattamento senza ricevere bNAb. Ciò dimostra l’importanza di studi randomizzati con i bracci di controllo nella ricerca correlata alla cura.

I risultati di sicurezza includevano una mancanza di eventi gravi con tutti i nove SAE, tra cui un decesso, giudicato non correlato ai farmaci in studio, ATI o protocollo. Tuttavia, cinque partecipanti hanno avuto un rimbalzo virale a 1 milione durante l’ATI e uno di essi a 10 milioni, mentre il risultato della carica virale di 100.000 copie / ml è stato confermato. Anche se questi partecipanti hanno avuto soppressione quando è stato riavviato lo studio a 24 settimane.

Il ruolo degli anticorpi monoclonali

I due manifesti, presentati dal professor John Frater e da Mohammed Altaf, entrambi dell’Università di Oxford, hanno ampliato le risposte immunitarie generate dai bNAb.

Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che i bNAb possono sostenere la soppressione virale, questo è il primo studio a mostrare una risposta immunitaria simile al vaccino post-bNAb. Le persone che hanno ricevuto bNAB hanno sviluppato marcatori di attivazione immunitaria più forti rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto il placebo e queste risposte immunitarie migliorate contro l’HIV sono state associate a una maggiore soppressione della carica virale.

Questi risultati hanno incluso un partecipante che ha subito un rimbalzo della carica virale durante un ATI ma non abbastanza alto da soddisfare i criteri per riavviare ART. Invece, la carica virale respinge spontaneamente a livelli non rilevabili e la soppressione virale è stata mantenuta per più di 18 mesi oltre il tempo di terapia:

un uomo di 38 anni in Arm B che si era sieroconvertito nel 2017 con una carica virale di 55.000 copie / ml prima di iniziare l’ART entro tre settimane. Durante l’ATI iniziale, la carica virale è rimbalzata a 6225 copie / ml dopo 4 settimane fuori sede. Ha poi ricevuto i doppi bNAb e riavviato ART per 6 mesi prima di una seconda ATI. Questa volta la carica virale rimbalzò dopo cinque settimane e rimase rilevabile per 20 settimane ma a livelli più bassi (picco 1893 copie / ml).

La carica virale è quindi diventata spontaneamente non rilevabile a 20 copie/mL ed è rimasto allo stesso livello per 80 settimane. Durante questo periodo, i livelli di PK di entrambi i bNAb erano di 10ug/mL o ART non era rilevabile nel plasma.

Sebbene l’HIV in questo partecipante fosse sensibile al 10-1074 al basale, era resistente al 100% durante la seconda ATI con IC80 e l’IC 50 ug / ml. Nuove risposte immunitarie HIV-specifiche sono state rilevate durante la seconda ATI. Il serbatoio virale dell’HIV è anche diminuito da 2,1 copie previste intatte di DNA / milioni di cellule T CD4 al basale a 0,58 copie / ml alla settimana 37 dopo la seconda ATI.

LO STUDIO RIO VA COMPLETATO

Ha implicato un impegno significativo per l’impatto che rappresenta con uno o più ATI e l’incertezza dei periodi tra somministrazioni. Ming Lee, sul tema bNABs con altri ricercatori RIO ha voluto esaminare le risposte effettive della carica virale insieme al tempo di reazione ART in altri studi e ha scoperto che questi dati non venivano raccolti o segnalati. Aumentarne la consapevolezza aiuterà a coordinare collaborazioni più strette tra diversi gruppi di ricerca relativi alla cura e rapporti più completi. C’è anche la speranza che sia i registri retrospettivi e quelli di sicurezza futuri saranno presto istituiti per gli studi che coinvolgono un’ATI.

Meccanismi diversi, risultati inattesi, criteri di concentrazione nuovi per tutti.

Questi risultati iniziali sono i primi dati randomizzati controllati con placebo e mostrano un impatto significativo dei bNAbs sul mantenimento della carica virale per oltre un anno in alcuni partecipanti e l’ipotesi che questo effetto simile o superiore a quello di un vaccino potrebbe generare la remissione dell’HIV.

Il prossimo passo nelle analisi in corso è cercare di capire perché solo alcuni partecipanti mostrano risposte così potenti e durature.

Visto il vento di bolina troppo stretto, avremmo evitato un parallelismo tra questa terapia e il concetto di vaccino. Oggi, molto rischioso.

10-1074 e 3BNC-117 sono stati sviluppati da Nussenzweig della Rockefeller University sono ora autorizzati per l’ulteriore sviluppo come teropavimab e zinlirvimab (TAB e ZAB). Sebbene i bNAbs siano generalmente sviluppati come farmaci ad alto prezzo per i paesi ad alto reddito, Nussenzweig ha affermato che con economie di scala e alta domanda globale, il prezzo potrebbe potenzialmente essere inferiore a $ 200-300 e che i bNAbs futuri potrebbero essere ancora più potenti ed efficaci. Ma non siamo certi che al signor Presidente piaccia la parola “Vaccine” già in fuori gioco col senatore K.

Abbiamo inviato il collegamento alla conferenza stampa che ha discusso lo studio RIO: è online con open access

Filippo von Schlösser