Il tema dello sviluppo di un vaccino per l’HIV è presente nello scenario della patologia sin dai primissimi anni della scoperta del virus. Mai si sarebbe pensato, nel mondo dell’immunologia, di trovarsi di fronte ad una sfida così insidiosa. La stessa scienza dei vaccini, storicamente attiva nell’ambito della sola prevenzione, si ritrova a doversi ridefinire in favore di una definizione più allargata, comprendente lo sviluppo di composti che potrebbero non solamente prevenire l’infezione, ma addirittura contenerla nel momento in cui una persona sia già venuta a contatto con il virus stesso. Delta intervista la dr.ssa Barbara Ensoli, direttore del Reparto AIDS dell’Istituto Superiore di Sanità. Fonte: Delta 24Un po’ di storia…

La prima generazione di vaccini, sviluppata tra il 1987 e il 2000, si è principalmente basata sull’utilizzo delle proteine strutturali del virus, che costituiscono il suo involucro (Env) e che sono responsabili dell’adesione ed entrata del virus nella cellula bersaglio (il linfocita T CD4+). Lo scopo di questi vaccini era di indurre la produzione di anticorpi specifici contro l’HIV che si legassero all’involucro virale impedendone l’adesione ai linfociti (neutralizzazione) e quindi l’infezione della cellula. Tuttavia, tali vaccini non si sono dimostrati in grado di indurre anticorpi efficaci nel neutralizzare isolati virali provenienti direttamente dal sangue dei pazienti, né, come recentemente emerso da una sperimentazione clinica di Fase III, di prevenire l’infezione dell’uomo da parte dello stesso virus (virus omologo).

Tra il 1995 e il 2000 la comunità scientifica ha cominciato a sviluppare vaccini di seconda generazione, capaci di indurre non solo produzione di anticorpi specifici, ma anche risposte di tipo cellulare (linfociti T citotossici) che si sono dimostrate importanti per il contenimento della replicazione virale. Allo stesso tempo è iniziato lo sviluppo di vaccini basati sulle proteine regolatorie (Tat, Rev, Nef) del virus, prodotte precocemente dopo l’entrata del virus nella cellula, fondamentali per la sua replicazione e per lo sviluppo della malattia, e più conservate tra i vari sottotipi virali.

Un ulteriore avanzamento nella ricerca di un vaccino contro l’AIDS è rappresentato dagli approcci più recenti (2000-2003), attualmente in sperimentazione nel modello animale, che prevedono la combinazione di antigeni strutturali e di antigeni regolatori. Tali vaccini di combinazione dovrebbero essere più efficaci perché stimolerebbero sia l’immunità contro le proteine regolatorie che quella contro le proteine strutturali, aggredendo il virus da più parti e con più mezzi (risposta immunitaria umorale e cellulare). Infine, questi vaccini potrebbero essere in grado di indurre quell’immunizzazione sterilizzante che fin’ora non è stato possibile ottenere, cioè impedire completamente l’infezione dell’individuo vaccinato.

(tratto da http://www.iss.it)

Delta: Perché siamo ancora così lontani dallo sviluppo di prodotti vaccinali promettenti, sia in ambito preventivo che terapeutico, nel campo dell’HIV ?

Dr.ssa Ensoli: Ci sono vari ordini di ragioni. In primo luogo il mondo della ricerca si è indirizzato per troppo tempo su strategie classiche. Questo ha comportato la mancanza di un approccio sistematico, che invece avrebbe potuto permettere l’esplorazione di varie strade molto più rapidamente. Il virus dell’HIV è un virus “piccolo”, conosciuto, di conseguenza un approccio più “ad ampio raggio” avrebbe probabilmente permesso più rapidità. Inoltre non dimentichiamo che per molti anni vi è stato una “corrente di pensiero” degli Stati Uniti abbastanza unilaterale rispetto alle proteine della superficie virale: approccio corretto, ma classico, che in qualche modo non ha rispettato un dato oggettivo, ossia l’estrema variabilità virale. L’incapacità di indurre alti e persistenti livelli di anticorpi neutralizzanti isolati virali è un ostacolo di cui è necessario prendere atto.

Delta: Assistiamo a fasi alterne in letteratura, dove un anno sembra che la strada degli anticorpi neutralizzanti sia “quella corretta”, mentre l’anno successivo sembra che quella delle risposte di tipo cellulare sia quella da preferirsi. Ci può fare un commento in proposito ?

Dr.ssa Ensoli: La risposta è purtroppo straordinariamente semplice: c’è poca chiarezza ancora. Essendo che sono ancora ignoti i “correlati di protezione”, conseguentemente ci si muove su tutte le possibili strade.

Delta: Alcuni esperti del settore ritengono che “la strada” per lo sviluppo di un composto candidabile debba necessariamente passare da uno sforzo congiunto delle strategie attualmente esplorate. Ci può fare un commento in proposito ?

Dr.ssa Ensoli: Certamente sì. Però vorrei sottolineare la necessità di guardare “oltre” ed esplorare strade ancora ignote. Non è ancora opportuno fissarsi su percorsi prestabiliti. Sarebbe anche molto importante fare più ricerca nell’ambito della patogenesi, ossia l’analisi dei meccanismi di insorgenza dell’infezione e del suo sviluppo, e quindi alle differenti cause di essa: questo aiuterebbe moltissimo.

Delta: L’Unione Europea, dal punto di vista scientifico, è il fanalino di coda, oppure anche noi possiamo dire che “ci stiamo mettendo del nostro” nello sviluppo di un vaccino?

Dr.ssa Ensoli: Possiamo dire che “ci stiamo mettendo tanto”. La Commissione Europea ha creato vari consorzi focalizzati allo sviluppo di vaccini per l’HIV. L’Unione Europea, a mio giudizio, dà più innovazione scientifica rispetto agli USA. L’unico problema, purtroppo centrale, è che i fondi di ricerca sono molto inferiori rispetto a quelli USA.

Delta: L’Unione Europea sta investendo per “ricerca e sviluppo” nel campo di un vaccino contro l’HIV ?

Dr.ssa Ensoli: Sì, i programmi di ricerca sono molto interessanti. Tuttavia i fondi sono troppo esigui. Ci vorrebbe uno sforzo molto grosso del Parlamento europeo e di tutti i Paesi membri dell’Unione. Noi stiamo cercando come Consorzio Europeo (AVIP), assieme ad altri consorzi europei, di fare una campagna politica per sensibilizzare gli stati ed armonizzare i vari centri di ricerca, di modo che sia anche possibile ottenere più fondi. Sarebbe cruciale parlare “con una voce singola europea” a certi tavoli.

Delta: Abbiamo l’impressione che l’opinione pubblica ed i governi, specialmente in Europa, siano poco sensibilizzati sul tema. Gli USA invece sembrano più volenterosi nell’investire e nel rendere la popolazione generale più consapevole. Condivide questa nostra impressione ?

Dr.ssa Ensoli: Sì, la condivido pienamente, sia a livello di cittadini che di governi, anche se questi ultimi sono più responsabili di “poca comunicazione” e quindi sensibilizzazione sul tema.

Delta: Molte persone pensano che un vaccino già esista…e che se l’industria farmaceutica, in tanti anni, non sia riuscita o non abbia voluto sviluppare un vaccino, sarà praticamente impossibile che riesca un laboratorio pubblico o un consorzio di soggetti pubblici. Ci può fare un commento in proposito ?

Dr.ssa Ensoli: Un vaccino per l’HIV non esiste. Ci sono tanti studi in corso, ma ancora in fase di ricerca. L’iter per lo sviluppo di un vaccino è lunghissimo per definizione. Le industrie focalizzano poco su questo perché questi progetti sono ad alto rischio di investimento. Non dimentichiamoci mai che i target di un possibile vaccino contro l’HIV devono essere principalmente i Paesi in via di sviluppo. Per le industrie è chiaramente più semplice sviluppare farmaci terapeutici che verosimilmente avranno mercato ovunque e le cui fasi di ricerca sono più rapide. Un laboratorio pubblico può fare sforzi immensi per arrivare a candidati vaccinali in fasi iniziali (I e II, ossia su centinaia di individui, con i primi dati di efficacia). Tuttavia è però necessario che in seguito subentrino le industrie, per investimenti cospicui e strutturati. Però superare le fasi iniziali, a carico del settore pubblico, significa superare le fasi più rischiose e quindi permettere alle industrie di investire su composti più promettenti.

Delta: Dr.ssa Ensoli, nel ringraziarla per il tempo che ci ha dedicato, ci può illustrare i progetti in cui Lei ed il suo staff sono coinvolti ?

Dr.ssa Ensoli: Stiamo concludendo la fase I dei trial preventivo e terapeutico con il vaccino basato sulla proteina Tat di cui saranno presto resi noti i dati ed iniziando ad organizzare la fase II.
Nell’ambito del progetto nazionale AIDS, coordinato dall’ISS, abbiamo costituito nel 1998 l’Azione Concertata Italiana per lo Sviluppo di un Vaccino contro l’HIV/AIDS (ICAV) che unisce circa 70 gruppi di ricerca nazionali esperti nel merito, sia extramurali che intramurali. Il lavoro svolto dall’ICAV ha portato già ad un ingente numero di nuove scoperte, brevetti, pubblicazioni e sta concretamente facendo avanzare lo sviluppo di un vaccino in tutti i suoi aspetti, da quelli tecnico-scientifici a quelli di produzione fino a quelli etico-sociali di coinvolgimento della comunità per la parte riguardante la sperimentazione clinica e l’interazione con i Paesi in via di sviluppo. Da tale Consorzio Nazionale abbiamo già nuovi sistemi di veicolazione del vaccino in fase preclinica avanzata.

E’ stato inoltre stipulato un accordo di sviluppo industriale tra ISS e la Chiron Corporation volto allo sviluppo di un nuovo vaccino di combinazione che unisce il Tat (ISS) al prodotto vaccinale della Chiron (Env).

Per quanto riguarda i progetti europei, in base ai risultati tecnico scientifici e brevettuali ottenuti, l’ISS e quindi l’Italia si è proposta come coordinatore di un progetto di 5 anni per lo sviluppo di un vaccino contro l’AIDS chiamato “AIDS Vaccine Integrated Project” (AVIP) nell’ambito del sesto programma quadro europeo. Tale progetto iniziato nel 2004, si propone di coordinare gli sforzi europei sul vaccino e ha come fini principali la comparazione in fase I sull’uomo di quattro nuovi candiati vaccinali prodotti da vari Paesi europei per l’individuazione di quelli più idonei da sperimentare in Africa, in fasi di sviluppo più avanzate. Il progetto comprende anche il trasferimento di moderne tecnologie ai Paesi in via di sviluppo e la realizzazione di attività di training per i giovani. I paesi coinvolti sono Italia, Francia, Svezia, Finlandia, Germania, Inghilterra, Estonia e Sud Africa.

Un altro progetto europeo, sempre coordinato dall’ISS, è rappresentato dal VIAV (Very Innovative AIDS Vaccine), un progetto di ricerca di base della durata di due anni connesso all’AVIP che alimenterà lo stesso con nuovi prodotti vaccinali e che coinvolge centri di ricerca in Italia, Danimarca, Svezia ed Austria. Altri progetti sono in cooperazione con l’NIH e si basano su vettori adenovirali replicanti esprimenti antigeni regolatori e strutturali, anch’essi in fase preclinica avanzata.

Dott.ssa Barbara Ensoli

Direttore del Reparto AIDS del Dipartimento Malattie Infettive, Parassitarie e Immunomediate dell’Istituto Superiore di Sanità