13-18 Agosto 2006 – Dai nostri inviati a Toronto, Marcotullio, Osorio, Schloesser. Riportiamo un’ anticipazione di quanto sarà pubblicato su Delta n.30, in distribuzione i primi di settembre. NUOVI FARMACI: TMC 114 (IP), BRECANAVIR (IP), MK-0518 (INIBITORE DELL’INTEGRASI), MARAVIROC E VICRIVIROC (ANTI-CCR5), TNX 355 (ANTICORPO MONOCLONALE), TMC 125 E r-hGH.Presentata un’analisi che combina i dati a 48 settimane degli POWER I e II sull’IP TMC114, darunavir . Il dosaggio 600/100 BID, quello approvato al commercio negli USA, ha fornito la migliore risposta virologica, confermando l’efficacia e la tollerabilità della molecola. I pazienti erano pre-trattati con IP, NRTI ed NNRTI con almeno una mutazione primaria basale agli IP. Il parametro di efficacia primario era la proporzione di pazienti con riduzione di HIV/RNA >1 log. A 48 settimane si confermano i dati già osservati in precedenza (24 settimane). In termini virologici, la percentuale di persone che ha avuto una riduzione di viremia >1 log è stata del 61% nel braccio con darunavir (DRV) e del 15% nell’altro (46% HIV-RNA < 50 cp/mL versus 10% nel braccio di paragone), il braccio con TMC 114 mg ha avuto mediamente un abbassamento HIV/RNA di 1,63 log, versus 0,35 log del braccio di paragone. In termini immunologici, l’aumento medio di CD4 è stato di 102 cells/mm3 nel braccio con darunavir e di 19 nel braccio di paragone. Gli eventi avversi più comuni nel braccio 600/100 mg BID in confronto al braccio di paragone sono stati diarrea (20% versus 28%), nausea (18% versus 13% ), cefalea (15% versus 20%), naso-faringite (14% versus 11%) ed astenia (12% versus 17%). Percentuale totale di interruzione dello studio per effetti collaterali: 7% DRV versus 5% braccio di controllo.

Proposti studi su volontari sani di interazione tra il brecanavir (BCV), inibitore della proteasi in fase II di sviluppo, ad altri IP, in particolare si sono indagati i seguenti paragoni: 1) BCV 300 mg BID + LPV/r 400/100 mg BID con BCV/r 300/100 BID o LPV/r BID, 2) BCV/r 300/100 mg BID + ATV 300 mg QD con BCV/r 300/100 mg BID o ATV/r 300/100 mg QD, 3) BCV/r 600/100 mg BID è stato somministrato da solo per un periodo seguito poi da o BCV/r 600/200 mg BID o BCV/r 600/200 mg + TPV 500 mg BID. La combinazione di BCV + TPV è stata interrotta a causa degli aumenti asintomatici di transaminasi. L’esposizione di BCV in presenza di LPV è leggermente diminuita in seguito alla co-somministrazione di LPV. L’esposizione sia di BCV che di ATV è aumentata in seguito alla co-somministrazione di ATV/r. Lo studio conclude che il BCV non deve essere somministrato in associazione al TPV/r mentre la farmacocinetica sembra favorevole in associazione con LPV/r e ATV.

L’inibitore dell’integrasi della Merck, conosciuto ancora come MK-0518 , a 24 settimane su 197 pazienti naive con HIV/RNA > 5.000 copie e CD4 >100, è stato studiato in combinazione con tenofovir/lamivudina vs efavirenz. Questo studio continuerà per altre 48 settimane. La carica virale basale media era di 4,7 log. La proporzione di pazienti che ha raggiunto HIV-RNA <50 a 24 settimane va dall’85% al 95% a seconda del dosaggio. Tutti i gruppi hanno mostrato una diminuzione di HIV/RNA >2,2 log ed un aumento di CD4 tra le 139 e le 175 a seconda del dosaggio somministrato, mentre il braccio con efavirenz ha avuto un aumento di 112. Sorprendente la velocità con cui la carica virale diminuisce nonostante gli effetti collaterali siano più che gestibili. Si sono riscontrati infatti solo nausea e giramenti di testa mentre i parametri di laboratorio sono rimasti invariati. Ricordiamo che la molecola non necessita di potenziamento di ritonavir, creando così presupposti per schemi terapeutici che non incidono particolarmente sull’aumento dei lipidi. Annunciato l’inizio dell’accesso allargato per la molecola per i pazienti in necessità.

Dimostrata l’efficacia del Maraviroc (MVC), antagonista del CCR5 in studio presso la Pfizer, su 186 pazienti fortemente pre-trattati, con virus a tropismo misto (R5 e X4) nei quali la possibilità che il virus utilizzi il co-recettore R5 oscilla tra il 50 ed il 60%. Lo studio contempla l’utilizzo del placebo associato ad una migliore combinazione possibile per il paziente oppure due dosaggi differenti di MVC a somministrazione o QD o BID al posto del placebo. Presentati i risultati a 24 settimane che non mostrano una diversità tra i gruppi in merito alla diminuzione di carica virale (rispettivamente 0.97, 0.91, 1,20). Meglio il guadagno di CD4 con la nuova molecola (rispettivamente +35.7, +59.6, +62.4). L’importanza di questo studio è che non vi è stata nessuna diminuzione di CD4 o innalzamento di carica virale anche in pazienti con tropismo virale misto. Nessun incremento di tossicità nei bracci che utilizzavano MVC. Sembra pertanto che i pochi casi di tossicità epatica acuta in precedenza segnalati non fossero collegati alla molecola. Si pone invece il problema dell’individuazione del tropismo in quanto i ceppi solo X4 non sembrano sensibili alla molecola. Attualmente vi è un solo laboratorio che analizza il tropismo virale, pertanto sarà necessario individuare tempestivamente modalità alternative o markers surrogati per comprendere come e quando utilizzare maraviroc.

Su pazienti pre-trattati, in trattamento con regimi contenenti ritonavir, con tropismo virale R5, con carica virale al basale > 5000 cp/mL, è stato presento uno studio a 48 settimane su Vicriviroc a tre dosaggi (5, 10, 15 mg al giorno o placebo), antagonista del CCR5 in Studio presso Schering-Plough. Il dosaggio 5 mg è stato interrotto. A 24 settimane, dei 118 pazienti randomizzati, 30 di quelli che assumevano 10 mg hanno avuto una diminuzione di HIV-RNA di 1.86 log ed un aumento di CD4 di 142 cells/mm3. Nel dosaggio a 15 mg la diminuzione è stata di 1.68 log e l’aumento di CD4 è stato di 142. Viceversa il gruppo con il placebo non ha avuto variazioni di viremia e CD4. Tra gli eventi avversi nei pazienti che assumevano la molecola da notare 2 linfomi di Hodgkin, 2 non Hodgkin ed 1 adenocarcinoma gastrico. La correlazione tra vicriviroc e le complicanze tumorali non è accertata.

Il primo anticorpo monoclonale attualmente conosciuto come TNX-355 in combinazione con regimi ottimizzati ha dimostrato una diminuzione della viremia a 48 settimane a differenti dosaggi (15 o 10 mg/kg a somministrazione endovenosa non oltre una volta alla settimana). La diminuzione dell’HIV RNA è stata nel braccio con 15 mg/kg di 0.71 per 26 pazienti, nel braccio con 10 mg/kg di 0.96 per 27 pazienti, nel braccio con placebo di 0.20 per 27 pazienti. L’aumento di CD4 è stato rispettivamente di 51, 48 ed 1. Pertanto è stato confermato che la risposta viro-immunologica di questa molecola è consistente e durevole. Nessuna segnalazione particolare sugli effetti collaterali, nemmeno reazioni ai siti di iniezione. Recentemente la FDA ha chiesto studi più approfonditi in merito al dosaggio.

Pubblicati risultati a 48 settimane di efficacia e sicurezza di uno dei vari studi di fase IIb del nuovo analogo non nucleosidico della Tibotec TMC 125, etravirina. 199 i pazienti fortemente pre-trattati, randomizzati con placebo, con resistenze multiple agli IP, nonché documentata resistenza agli NNRTI in commercio. Il farmaco mostra efficacia ai dosaggi 400 mg o 800 mg BID versus il gruppo di controllo contenete il placebo (rispettivamente -0.88, -1.01 e -0.14 la riduzione media in log di HIV-RNA). Le conclusioni sono che il farmaco si dimostra attivo in ceppi di HIV con mutazione agli NNRTI convenzionali. Debole l’analisi degli effetti collaterali in quanto nel braccio di controllo il 98% dei pazienti è uscito dallo studio per bassa risposta virologica, nei bracci con TMC 125 si segnalano diarrea (22%), febbre (20%) e rash (20%). Il farmaco è attualmente in fase III di sperimentazione, al dosaggio selezionato 800 BID. Presto vi sarà un accesso allargato alla molecola per i pazienti in necessità.

Segnaliamo anche uno studio randomizzato, con placebo, in doppio cieco sull’ormone della crescita r-hGH (THLB0112) per la diminuzione dell’accumulo di grasso viscerale nelle persone con HIV in trattamento. Al dosaggio di 4 mg al giorno per 12 settimane r-hGH diminuisce significativamente il grasso viscerale e del tronco ed il colesterolo non HDL. Il trattamento di mantenimento per successive 24 settimane conferma i benefici clinici.