Rendiamo disponibile in anteprima parte del report di Delta n.37 (in distribuzione in ottobre 2007) della 47-esima Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago dal 17 al 20 Settembre 2007. Dal nostro inviato Filippo von Schloesser.L’incontro annuale della American Microbiology Society ha avuto luogo nell’avveniristico e meraviglioso Centro Mc Cormick ove hanno partecipato scienziati e ricercatori interessati allo sviluppo di nuovi antibiotici, antifungini, agenti chemioterapici e antiretrovirali. Riportiamo alcuni studi e presentazioni sui temi legati all’HIV, che rappresenta soltanto uno dei capitoli della conferenza.

NUOVI FARMACI

Anche a Chicago sono stati riferiti gli studi di efficacia già presentati a Sydney su raltegravir, etravirina e vicriviroc. Ulteriore conferma che i farmaci nuovi oggi ci sono e gli studi per comprenderne meglio il ruolo vanno avanti con molta velocità e la quantità di informazioni si concentra nelle poche sessioni dedicate all’HIV.

Appare evidente che siamo di fronte a un cambiamento di scenario della terapia. I nuovi orizzonti e i nuovi criteri dovranno tenere sempre di più in contogli eventi avversi e la tollerabilità di lungo termine, l’importanza di somministrare farmaci che penetrino la barriera emato-encefalica per prevenire la dementia, dato che l’allungamento della vita è un ulteriore fattore di rischio, lo stress ossidativo e tutti gli elementi che, oltre al successo viroimmunologico, permettano alle persone con HIV di migliorare la qualità della vita e di rendere la patologia una infezione cronica.

Ma quando si approcciano nuovi farmaci e nuovi schemi terapeutici, molte sono le domande che ci poniamo le cui risposte arriveranno con la pratica clinica e gli studi di lungo termine.

Il maraviroc sembra funzioni solo in presenza di altri due o tre farmaci di associazione nei pre-trattati, ma nei naive raggiunge il criterio di non-inferiorità se paragonato all’efavirenz (Johnson) solo grazie a una differenza “non statisticamente significativa”. Lo stesso raltegravir ha fornito dati migliori in pazienti naive e nei pre-trattati ed è maggiormente attivo in presenza di T-20 o darunavir… allora, quando e come usare i nuovi strumenti terapeutici? Sono davvero farmaci migliori, o sono soltanto farmaci diversi, nuovi? E quando, o con quali di essi iniziare o migliorare la terapia? Quale sarà inoltre il ruolo del Fuzeon in uno scenario con farmaci meno tossici? Le risposte, al di la dell’efficacia virologica, dovranno tenere in conto l’estrema variabilità tra gli individui, le proprie esigenze e i propri stili di vita.

ELVITEGRAVIR: inibitore dell’integrasi da associare con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, a 24 settimane su 73 soggetti ampiamente pre-trattati, con OBT ha soppresso la viremia al di sotto della quantificazione nel 74% dei pazienti, con una diminuzione di 2,6 log di HIV-RNA (poster A-1417).

Gli sperimentatori hanno riscontrato nei pazienti cui si è aggiunto un inibitore della proteasi, una diminuzione ulteriore di 1,1 log di viremia. Da notare però la diminuzione di concentrazione ematica dell’EVG se associato al Kaletra (poster A-1418). Studiata anche l’associazione di EVG con etravirina, il nuovo NNRTI in sviluppo da Tibotec, che non presenta interazioni (poster H-1049). Sempre in termini di farmacocinetica, la combinazione con maraviroc (Selzentry) non altera le concentrazioni ematiche e permette l’uso della formulazione a 150 mg di maraviroc (poster H-1050).

SELZENTRY (maraviroc, in Europa Celsentri). Studio sul tropismo (dal Motivate 1 e 2): dei 63 pazienti che hanno fallito la terapia, quelli con tropismo X4 o misto hanno fallito la terapia 30 giorni prima dei fallimenti con R5. Il numero di CD4 nei soggetti in fallimento anche X4 tropici era maggiore di quello dei pazienti trattati con placebo (poster H-715), dato questo che necessita di ulteriori approfondimenti per una corretta interpretazione. Con l’interruzione di Selzentry scompare il tropismo X4 e riappare l’R5. Sembra quindi che il tropismo X4 possa essere pre-esistente e archiviato e che ricompaia solo in presenza della pressione R5. Sono tutti dati che impongono maggiori approfondimenti in vista di un utilizzo ottimale del farmaco.

Ogni test per definire il tropismo negli USA costa 1.890 dollari. In Europa tale costo non e’ stato ancora comunicato. Attualmente Monogram ha il monopolio per questa metodica, ma si ritiene che presto si possa affacciare al mercato un concorrente. Sarà il benvenuto in quanto il costo del test deve essere piu contenuto per essere accettato dai sistemi sanitari dei paesi europei e non rischiare di vanificare l’accesso al Selzentry. O Pfizer sarà in condizioni di assorbirne il costo?
Presentati anche i dati a 48 settimane del farmaco, dallo studio MOTIVATE (H-718a), ove si conferma l’efficacia, ma si sottolinea la cautela nell’uso in pazienti con problemi di infarto o di ischemia cardiaca e in presenza di coinfezione con HBV o HCV.

RALTEGRAVIR. Studio sulla tossicità renale del farmaco (A-1424). A due bracci, uno in pazienti sani e l’altro in persone con insufficienza renale grave, il raltegravir ha confermato che non vi sono variazioni nella clearance di creatinina nelle persone con tale patologia e pertanto puo’ essere somministrato a dosaggio pieno. Confermata anche l’assenza di effetti clinici o dati di laboratorio nella co-somministrazione di raltegravir con contraccettivi orali a base di estradiolo o di norgestimato. Pertanto non si necessita riduzione del dosaggio dei contraccettivi in presenza di raltegravir (A-1425).

TMC 278: il farmaco, NNRTI di nuova generazione già descritto (Delta 36), ha confermato che la somministrazione a 16 volontari sani di 150 mg qd e di DRV/r 800 qd è ben tollerata anche se si sono riscontrati 5 casi di dislipemia di grado 3. Il DRV ha aumentato l’esposizione al TMC 278 di 2-3 volte. Si studierà inoltre il dosaggio a 75 mg qd in quanto si ritiene che a dosaggio ridotto la farmacodinamica non presenti significato clinico. Migliori i dati sulla lipemia in confronto a quelli forniti dal braccio con efavirenz.

PRO 140: anticorpo monoclonale CCR5. Somministrato per infusione, ma verra’ studiato anche come iniezione sottocutanea con dosaggi piu’ elevati. Nei 40 soggetti in studio non sono apparsi effetti collaterali. Il dosaggio usato nello studio ha portato ad una diminuzione di viremia di -1,70 log a dieci giorni e dopo l’interruzione dello studio e’ risalita in 2-3 settimane. Non sono ancora state riscontrate resistenze.

UK-453,061: nuovo NNRTI ancora in fase di studio pre-clinica, dimostra in laboratorio che ha una potente efficacia sui ceppi resistenti agli altri NNRTI e mostra dati di farmacocinetica e di tollerabilita’ interessanti per proseguirne gli studi sull’uomo (poster F1-945).

GS 9148: nuovo nucleotidico studiato ancora solo in vitro, mostra un profilo di resistenze favorevole ai ceppi resistenti NRTI tipici nelle persone pre-trattate. Seleziona in vitro la K70E come mutazione primaria (H-1037), ma si devono presentare anche due mutazioni secondarie (la D123N e la T165I) per riscontrare una diminuzione della suscettibilita’ al farmaco.

FARMACI COMMERCIALIZZATI

PREZISTA: interessanti i dati sullo Studio ARTEMIS che paragona l’efficacia e la tollerabilita’ del farmaco con quelle del Kaletra (slide H-718B) in pazienti mai trattati. I due bracci con Truvada, hanno assunto rispettivamente DRV/r 800 qd o LPV/r 800 qd o 400 bid per 96 settimane. I risultati virologici sono equivalenti, con un leggero vantaggio per il braccio DRV a 48 settimane, solo sui i pazienti con >100.000 copie al basale, dimostrando cosi’ la non inferiorita’ rispetto al Kaletra. Si sono riscontrati anche livelli più bassi di colesterolo totale e di effetti collaterali a livello gastrointestinale nel braccio DRV. Vi e’ da sottolineare che il Kaletra che si è usato in questo studio era ancora in capsule molli e con una somministrazione al giorno. Se tale studio fosse ripetuto con le compresse ora in commercio, i dati sugli effetti intestinali dovrebbero essere meno sfavorevoli all’utilizzo di Kaletra.

KALETRA: studiate le concentrazioni di Kaletra a livello cerebrospinale. Si è confermato che la concentrazione dei livelli “trough” di lopinavir/r sono superiori alla IC50 inibendo la replicazione in tale compartimento (A-1419).

TELZIR: i dati dello studio ALERT hanno dimostrato soppressione virologica equivalente in pazienti naive a 48 settimane. I due bracci, uno con ATV/r e l’altro con FPV/r ambedue con Truvada, nonostante le resistenze genotipiche o fenotipiche al FPV riscontrate in 3 pazienti al basale, hanno dato risultati sovrapponibili (H – 360).

COMPLICANZE DELLA TERAPIA

Di notevole interesse lo studio sul rischio cardiovascolare durante l’interruzione di terapia (H – 378). Dallo studio SMART si era riscontrato un aumento di eventi cardiovascolari durante l’interruzione della terapia. Gli sperimentatori hanno ora valutato i cambiamenti metabolici e li hanno correlati ai cambiamenti dei marker di attivazione immunitaria durante l’interruzione. In particolare il colesterolo LDL e HDL e i trigliceridi sono diminuiti mentre i livelli di glucosio e insulina non sono variati. Il rapporto TC/HDL non ha subito variazioni. I ricercatori hanno concluso che, l’interruzione di terapia non riduce il rischio cardiovascolare in presenza di diminuzione dei valori HDL. In particolare notano che la risposta infiammatoria si associa all’aumento di viremia, esponendo i pazienti a un rischio cardiovascolare maggiore di quelli in terapia.
In un altro studio (H – 380), i ricercatori, sulla base dei dati sull’ aterosclerosi già provata in persone con HIV, hanno confermato che la prevalenza di malattia dell’arteria periferica sintomatica o asintomatica è alta nella popolazione con HIV rispetto alla popolazione generale.
Questi studi sono importanti in quanto adombrano la possibilità che sia l’aterosclerosi, sia il rischio cardiovascolare siano legati alla sindrome infiammatoria tipica dell’HIV. Questi dati, se confermati, responsabilizzerebbero l’HIV e la relativa sindrome infiammatoria che colpisce l’endotelio e non la terapia e gli effetti lipemici collegati ad essa.