Proseguiamo la rassegna sugli studi presentati alla Conferenza che confermano i piccoli passi fatti dalla ricerca, alcuni di essi con valore aggiunto limitato.
Doravirina e Islatravir non inferiori alla ART QD
Torna Islatravir con il ritardo dei nobili decaduti. Se, inizialmente si trattava di un farmaco da somministrare ogni 6 mesi, è stato poi ridimensionato per problemi immunologici legati alla concentrazione di farmaco. Ora si è sposato con doravirina (Pifeltro) e si assume una volta al giorno, secondo lo studio di fase 3 presentato a CROI.
Da 6 mesi a una volta al giorno
Matrimonio di due farmaci di cui si potrà, forse, confermare l’alta barriera genetica. Anche nella vita reale? Alla CROI 2024 si sperava ottenere una formulazione da assumere una volta alla settimana, ma ora, dopo lo studio di fase III, si è passati a una volta al giorno. Studiata in paragone a Bictarvy, non si sono viste differenze nel sistema immunitario tra le due diverse terapie a 48 settimane. Sarà presentato alle autorità regolatorie, con calma, nel corso dell’anno.
I ricercatori hanno ammesso si tratti di uno studio di non inferiorità con risultati virologici sovrapponibili a quelli del braccio di paragone. Potrebbe quindi essere adottato solo in persone con HIV non quantificabile. Ma dopo anni in balia delle onde, la scelta chiederebbe fare uno studio di superiorità, ma sarebbe stato rischiare troppo.
Per realizzare lo studio, sono state scelte persone in terapia stabile che provenivano da altri schemi. Vi poteva essere anche il rischio che il sistema immunitario non rispondesse adeguatamente, come di fatto è successo al 30%. Gli sperimentatori hanno dovuto sospendere la terapia ISL/DOR in questo gruppo di persone che almeno avevano conservato la viremia plasmatica non quantificabile.
NOTA:
Abbiamo perplessità a riportare uno studio disegnato, gestito e sviluppato dalla stessa casa farmaceutica. Anni fa, anche in assenza di opzioni, gli studi mono sponsor si definivano “incestuosi”.
Ma non è solo l’incesto che caratterizza lo studio a due farmaci. Con la conferma di Opinion Leaders, abbiamo sempre stigmatizzato gli switch di terapia in presenza di viremia stabile o giustificato switch in assenza di effetti collaterali importanti, condizioni particolari o stili di vita che compromettono fortemente l’aderenza.
Affascinante come la relatrice dello studio ha concluso la propria relazione sottolineando il successo di una QD dual.
Precisiamo il poco apprezzamento che meritano gli studi disegnati, gestiti, sviluppati e finanziati da una singola casa farmaceutica.
Ref:
1. Colson A et al. Switch to DOR/ISL QD from BIC/FTC/TAF: a blinded Phase 3 Study in Adults with HIV-1.” Oral abstract. CROI 2025. March 9-12, 2025.
2. Orkin C et al.Switch to DOR/ISL (100/0.25 mg) QD from Oral ART: an Open-Label Phase 3 Study in Adults with HIV- Oral abstract CROI 2025. March 9-12, 2025.
La farmacocinetica di Lenacapavir, adatta anche per la PrEP LA
Non possiamo fare a meno di citare le curve di farmacocinetica della formulazione di lenacapavir per la somministrazione una volta all’anno.
È credibile che manchino alcuni parametri di diagnostica per un farmaco che possiede doti di concentrazione e durata uniche che vanno oltre i 12 mesi al dosaggio di 500 mg?
Lo studio di PK è stato effettuato su 20 campioni di plasma (numero alto in quanto la PK in genere ha comportamenti analoghi da campione a campione) e, dopo un periodo di induzione breve (una, massimo due settimane) la curva di concentrazione ematica resta piatta fino alla settimana 56, molto al di sopra della IC 90.
VH184: A Long-Acting Integrase Inhibitor
È un inibitore dell’integrasi a lunga durata di azione attualmente in fase di valutazione per persone che non hanno l’HIV.
VH499: A Potent Capsid Inhibitor with Low Drug Interaction Liability
Inibitore del capside potrebbe essere somministrato per via orale. Attualmente gli studi hanno mostrato come sia sensibile ai diversi dosaggi.
REPRIEVE (The Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV)
ACTG, rete globale di studi clinici focalizzata sull’HIV e altre malattie infettive, ha presentato dati di switch a un regime ARV inibitori dell’integrasi come causa di rischio di aumento di peso e complicazioni cardiometaboliche nei seguenti cinque anni rispetto al mantenimento di un regime senza inibitore dell’integrasi. Non sono stati riscontrati l’aumento del rischio di eventi cardiovascolari, come infarto o ictus.
Questi risultati sono stati lo spunto di una sessione per commentare il primo studio clinico su larga scala volto a testare una strategia di prevenzione primaria per ridurre l’aumento del rischio di malattie cardiovascolari tra le persone che vivono con l’HIV.
Si è scoperto che i 2700 partecipanti che hanno assunto pitavastatina calcio (una statina giornaliera che abbassa il colesterolo) hanno ridotto il rischio di MACE del 36% rispetto a chi ha ricevuto placebo per una durata media di cinque anni di follow-up.
REPRIEVE è stato il primo grande studio per comprendere quali fossero le strategie migliori per ridurre l’aumento di rischio CV con l‘assunzione di pitavastatina, che aveva dato una diminuzione del rischio intorno al 36% in caso di switch a INSTI. Dr Grinspoon sostiene con fermezza la necessità di includere la statina nella routine clinica, più per il forte effetto antinfiammatorio costante che per diminuire i rischi CV.
LA PREVENZIONE IST
Vari sono gli studi presentati alla Conferenza e tutti gli sperimentatori sono concordi nell’affermare che grazie a questa strategia negli USA si sono risparmiate almeno decine di migliaia di casi di IST.
Molte città degli USA hanno creato studi clinici ad hoc per la popolazione locale e, visti I risultati, I ricercatori concordano anche sulla necessità di implementare la DoxyPEP malgrado rappresenti un potenziale di inquinamento delle acque.
NOTA: la doxiciclina è un farmaco antibiotico di prima linea per il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie. La modalità di prescrizione per la prevenzione delle IST è una strategia da applicare con attenzione perché può creare AMR già dalle prime somministrazioni.