Due studi mostrano come efavirenz (Sustiva) sia più implicato nella lipoatrofia agli arti rispetto a lopinavir/rtv (Kaletra). Cosa cambierà nella prescrivibilità dei farmaci antiretrovirali? Un primo commento di Nadir, anche alla luce dei risultati LONGIS appena pubblicati:”Bisogna imparare a tutelare il paziente…anche in modo prospettico!”

LO STUDIO ACTG 5142

Lo studio ACTG 5142 (96 settimane) ha mostrato come l’efavirenz sia significativamente più implicato che il lopinavir/rtv nello sviluppo di lipoatrofia (diagnostica utilizzata: DEXA alle settimane 48 e 96. Lipoatrofia definita come perdita del 20% di grasso rispetto al basale).

EFV + 2 NRTI (32% dei pazienti) si è dimostrato un regime significativamente più implicato nello sviluppo di lipoatrofia rispetto a LOPINAVIR/rtv + 2 NRTI (17% dei pazienti). Solo l’8% dei pazienti che assumevano un regime NRTI sparing “lopinavir/rtv + efavirenz” ha sviluppato lipoatrofia. Il dato ha anche esplorato la differenza rispetto agli NRTI assunti, ma la differenza “rimane”. Il tenofovir si è mostrato in assoluto l’NRTI meno implicato (rispetto a stavudina, ovviamente, e zidovudina).

Rispetto ai lipidi: lopinavir/rtv + efavirenz si è mostrato il regime più sfavorevole per l’aumento di tutti i lipidi (+57). L’aumento nel colesterolo totale e nelle frazioni è stato simile tra i regimi EFV + 2 NRTI (+33) e LPV/rtv (+32) + 2 NRTI, mentre invece l’aumento dei trigliceridi si è sentito di più nel regime contenente LPV/rtv (+46) rispetto al regime contenente efavirenz (+19).

Complementi in inglese:

Patients taking Kaletra had a 9.8% increase in extremity fat at week 96. Patients taking EFV had a decrease of 1.4% in extremity fat. Patients taking EFV?LPV/r had an 18% increase in extremity fat. These were the median changes from baseline. Trunk fat increased 12-16% and was not different across randomized groups. The investigators reported the odds ratio was 2.7 for EFV vs Kaletra to develop lipoatrophy, which was defined as a loss of >20% in fat (ACTG definition). While the odds ratio for fat loss for tenofovir vs AZT was 0.24, and the odd ratio for d4T vs AZT was 1.9. These values were all statistically significant.

Of note, the study examined rates of lipoatrophy based on which nuke patients were taking (all patients took 3TC). The rates of lipoatrophy did not change no matter which nuke a patient was taking; Kaletra still had lower rates of lipoatrophy compared to efavirenz.

Increases in both HDL & non-HDL cholesterol were not different between 2 NRTI+LPV/r (8 and 26 mg/dL) or EFV (9 and 22 mg/dL, p>0.3). At baseline total cholesterol was (mg/dL) was 153 for EFV regimen, 155 for LPV/r regimen, and 152 for LPV/r+EFV nuke sparing regimen. HDL at baseline was 36 for EFV, 35 for LPV/r, and 34 for LPV/r+EFV. Non-HDL was 119 for EFV, 116 for LPV/r, and 117 for LPV/r+EFV. Triglycerides were 116 for EFV, 112 for LPV/r, and 118 for EFV+LPV/r. LDL was 91 for EFV, 90 for LPV/r, and 93 for EFV+LPVr.

44-LB – LO STUDIO 613

Lo studio 613 presentato come “Late-braker 44” su pazienti naive conferma quanto detto in precedenza dallo studio ACTG 5142. E’ uno studio di semplificazione, in quanto nei due bracci presi in considerazione, ossia LPV/rtv + AZT/3TC (N = 104) e EFV + AZT/3TC (N=51), in coloro che alla settimana 24 erano in terapia con LPV/rtv e avevano viremia < 50 cp/mL per 3 mesi consecutivi, venivano tolti gli NRTI. Anche qui: misure DEXA e stessa definizione di lipoatrofia (perdita del 20% di grasso rispetto al basale). Forte la differenza nella lipoatrofia (5% LPV/r monoterapia versus 34% EFV). Nessuna differenza nella lipoipertrofia. I cambiamenti antropomorfici sono stati modestamente correlati alle misurazioni DEXA. Nessuno tra i pazienti in terapia con LPV/rtv presenta entrambi i fenomeni (lipoatrofia e lipoipertrofia) contro invece il 16% dei pazienti in terapia con efavirenz.

Questi dati hanno sostanzialmente mostrato come nella perdita di grasso periferico, gli NRTI, l’efavirenz e/o entrambi siano più implicati rispetto a lopinavir/rtv e come non ci sia differenza tra EFV e LPV/r nell’incidenza di variazione media del grasso addominale.

In questo studio si è evidenziato anche che la conta dei CD4 al basale correla con le variazioni del grasso addominale e periferico. In particolare più bassi livelli di CD4 al basale si associano a più elevati incrementi di grasso addominale e periferico. Correggendo per il valore di CD4 al basale rimane la significatività (p< 0.001) della perdita di grasso nel gruppo in terapia con EFV e l’assenza di differenze relativamente all’incremento del grasso.

COMMENTO: “UN COLPO AL CERCHIO ED UNO ALLA BOTTE?”

Nella percezione comune efavirenz (Sustiva) non è “correlato” allo sviluppo di lipoatrofia: l’ultima conferma è venuta anche dai dati LONGIS, dalla Fondazione Nadir pubblicati proprio la settimana scorsa, che indicavano come, in assenza di alterazioni metaboliche ed in presenza di manifestata lipodistrofia (da intendersi come lipoatrofia e/o lipoaccumuli), il prescrittore cambiava terapia più in favore di efavirenz (Sustiva) che in favore di lopinavir/rtv (kaletra).

Nello specifico del dato italiano, nel 25% dei casi in cui al paziente si è cambiato il regime terapeutico per “lipoatrofia/lipoaccumulo”, gli analoghi nucleosi(ti)dici di scelta erano stati il tenofovir (nelle varie formulazioni in oltre il 50% dei casi), ma anche la zidovudina, entrambi associati con lamivudina e/o emtricitabina. La scelta del “terzo farmaco” era stata l’efavirenz nel 45% dei casi (preferibilmente associato con tenofovir ed emtricitabina) e il lopinavir/rtv nel 22% dei casi.

Quindi, se da un lato il tenofovir è già ben recepito come l’NRTI d’elezione in questi casi, dall’altro occorrerà tenere presente che l’efavirenz è implicato nella insorgenza di lipoatrofia periferica significativamente più che il lopinavir/rtv. Anche la zidovudina “non scherza” tra gli NRTI.

Ma perché “Un colpo al cerchio ed uno alla botte?” Perché in merito ai trigliceridi alterati (ma non al colesterolo, dato molto importante) il Kaletra è un po’ peggiore del Sustiva. Il “punto interrogativo” deriva dal fatto che anche efavirenz non è proprio “friendly” nei confronti dei trigliceridi…ossia anche questa molecola contribuisce all’innalzamento. Questo è bene tenerlo presente.

Ma ciò che è fondamentale è che da questi dati si deduce che gli NRTI sono coinvolti nel processo di lipoatrofia e che l’efavirenz è corresponsabile di tale processo degenerativo. Un processo “visibile” che porta il paziente con HIV ad una scarsa aderenza per evitare il confronto con la propria immagine corporea compromessa.

IL LPV/rtv, pur causando elevazione dei trigliceridi, incide significativamente in modo minore sulla lipoatrofia ed il tenofovir ne esce incolume. Purtroppo l’ACTG 5142 non ha fornito dati comparativi con altri IP. Questo studio dovrà essere tenuto in debito conto dai medici infettivologi che sono chiamati ad aver cura non solo del successo virologico a breve dei propri pazienti, ma anche del successo di lungo termine che è legato non solo ai numeri “classici” (obiettivi viro-immunologici), ma anche, in una gestione a lungo termine, alla qualità della vita delle persone con HIV: è noto che la lipoatrofia è un fattore predittivo di scarsa aderenza e di conseguente fallimento della terapia.

Bisogna quindi imparare a tutelare il paziente…anche “in modo prospettico!”