Il 26 Giugno 2003 Italian Community Advisory Board ha incontrato Bristol Myers Squibb. All’ordine del giorno Atazanavir (Reyataz®) e Entecavir. Atazanavir (ATV) è il nuovo inibitore delle proteasi prodotto da BMS che in giugno 2003 ha ottenuto il parere favorevole della Food and Drug Administration. Ricordiamo che sono aperte le iscrizioni per il seminario Nadir 2003 indirizzato a coloro che desiderassero aderire all’Italian Community Advisory Board.Atazanavir (Reyataz®)
Atazanavir (ATV) è il nuovo inibitore delle proteasi prodotto da BMS che in giugno 2003 ha ottenuto il parere favorevole della Food and Drug Administration. E’ un azapeptide, e cioè una molecola che ha una diversa struttura rispetto agli altri IP, gli azapeptidi hanno la capacità di legarsi poco con le proteine, per questo motivo e per il buon profilo di farmacocinetica (PK), ATV mantiene una alta concentrazione plasmatica costante per tutte le 24 ore. La mutazione primaria conferente resistenza all’ATV è la I50L. Tale mutazione era presente nel 100% dei pazienti naïve in fallimento da ATV degli studi clinici condotti. La I50L mostra un profilo differente da quello degli altri IP, non da resistenze crociate con gli altri IP e conferisce ai virus con la resistenza ad ATV e quindi con la mutazione I50l, una suscettibilità maggiore verso gli altri IP. La posologia di ATV è di una sola assunzione giornaliera di 400 mg. L’indicazione è di assumerlo preferibilmente dopo un pasto leggero. Questo è il dosaggio per le persone naive o che hanno un wilde tipe (virus selvaggio). Per le persone che hanno resistenze la prescrizione da ATV comprende l’utilizzo del booster con il Ritonavir: 300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir. La busterizazzione di RTV è necessaria in presenza di virus mutati per alzare la C min (Concentrazione minima inibitoria) di ATV ed indirettamente la IQ (Quoziente Inibitorio) [IQ = C min / IC 50]. I dosaggi con i quali saranno disponibili le capsule di ATV sono da 100-150-200 mg. Atazanavir risulta essere più efficace nelle persone naive agli IP. In persone già trattate con IP si ha una riduzione della suscettibilità del virus ad ATV che va dal 14% (pazienti trattati con 1 o 2 IP) fino al 75% (pazienti trattati con 3 o 4 IP). Casi nei quali è consigliato il buster con RTV. Sono state riscontrate interazioni di ATV con la Rifabutina e gli ansiolitici/sonniferi per esempio diltiazem, e claritromicina per i quali è necessaria una riduzione del dosaggio. Non sono necessari aggiustamenti dei dosaggi se utilizzato insieme ai contraccettivi orali a basso dosaggio. Non vi sono dati su altre interazione. E’ stata riscontrata una riduzione d’efficacia del 50% con l’uso in combinazione con efavirenz, nel qual caso è consigliata la busterizazzione. ATV a differenza degli altri IP ha il vantaggio di non incidere su trigliceridi e colesterolo. Si riscontra come evento tipico nel 40% dei pazienti la iperbilirubinemia indiretta dovuta all’azione inibitoria del farmaco sulla glucuronidazione ovvero il processo che permette l’eliminazione delle scorie dei globuli rossi da parte del fegato. La bilirubina indiretta aumenta con l’aumento del dosaggio e così anche l’itterizia, il colorito giallo della pelle o della sclera degli occhi nei casi più gravi. E’ un effetto collaterale che si manifesta alle prime assunzioni ed è reversibile appena si interrompe ATV.
Gli studi che hanno valutato l’efficacia di ATV sono:
034Study: è uno studio in fase III su 810 pazienti naïve , dosaggio ATV a 400mg al giorno in combinazione con 3TC/AZT per comparare l’efficacia versus efavirenz. Lo studio ha dimostrato stessa efficacia di ATV e efavirenz e le persone randomizzate al braccio ATV non hanno avuto aumento di colesterolo e trigliceridi ma, le 48 settimane dello studio non sono ancora sufficienti per mettere in relazione il beneficio in termini di lipidi all’assenza di lipodistrofia. In questo studio si è riscontrata quindi un’ottima efficacia nei pazienti naive nei quali lo sviluppo di resistenze ad ATV è stato infrequente ma laddove si è verificata la formazione della I50L, si è riscontrato che il virus diventava più suscettibile agli altri IP.
043Study: studio di fase III su pazienti che avevano fallito precedenti terapie antiretrovirali in cui era previsto un Inibitore delle Proteasi randomizzati a ricevere o ATV (400 mg) o Kaletra + 2NRTI.
045Study: Studio di fase III su pazienti che avevano fallito almeno due precedenti trattamenti antiretrovirali composti complessivamente da almeno un membro di tutti i possibili farmaci antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Sono stati randomizzati a 300 ATV/ 100 RTV una volta al giorno, versus ATV 400 mg + saquinavir 1200 una volta al giorno, versus Kaletra (LPV 400 / 100 RTV) due volte al giorno.
I risultati ad interim a 24 settimane di questi 2 studi verranno presentati al congresso IAS di Parigi. L’EMEA ha richiesto ulteriori dati su atazanavir. L’approvazione si prevede entro il 2003/gennaio 2004.
Atazanavir Early Access Protocol in Italia
L’EAP è iniziato ad ottobre del 2002 dati a giugno sono di 205 pazienti arruolati
>
Commenti I.cab
BMS per questo EAP ha deciso di non fornire incentivi economici a favore dei Comitati Etici. Alcuni Comitati Etici prevedono solo per riunirsi e prendere in esame un protocollo clinico un compenso economico. Questo compenso economico che può essere o il grant (sovvenzione) o il fee (pagamento – onorario) è utilizzato dal Comitato Etico per le spese di segreteria /cancelleria, per le spese di assicurazione dei membri, e a volte prevede anche un gettone di presenza per i membri del Comitato Etico che partecipano alla riunione. Tra i 19 pareri negativi su ATV da parte dei Comitati Etici molti sono da imputarsi a l’assenza del fee e del grant. I-CAB considera questa modo poco adatta ad un organismo che si definisce Comitato Etico e che dovrebbe tutelare i pazienti. Paradossalmente questa modalità va contro gli interessi dei pazienti, perché preclude a priori l’accesso precoce ad un farmaco a delle persone che potrebbero trarne beneficio e, che hanno la “sfortuna” di essere curate in quel Centro Clinico.
Entecavir
L’incidenza dell’Epatite B è sensibilmente diminuita in Italia anche grazie alla vaccinazione, l’epatite B è un’infezione virale dove il 97% dei colpiti guarisce, e solo il 3% ha una fase cronica dove il virus si replica ma non si hanno i sintomi. Entecavir è un farmaco efficace e selettivo per la replicazione dell’HBV, è particolare perché mirato all’HBV (mentre gli altri farmaci utilizzati fino ad oggi per l’HBV agiscono su tutte le famiglie degli herpes). Influisce su 3 punti della replicazione del virus: sintesi, trascrizione e blocco del DNA. Dagli studi risulta essere efficace sulla carica virale dell’HBV con relativi benefici sulle funzioni epatiche e riduzione dei livelli di transaminasi. E’ rapidamente assorbito, si assume a digiuno, ha un’emivita di 15 ore. Ha un’efficacia superiore alla lamivudina. Ha un dosaggio ben tollerato, da 0,5 mg giornalieri nei naïve a 1 mg nei pretrattati, e fino a 40 mg di assunzione non è stato riscontrato nessuna tossicità. Gli effetti collaterali sono simili agli effetti della stessa infezione virale dell’epatite, mal di pancia, gonfiore, mal di testa. A Milano al SACCO, al San Raffaele ed a Brescia entecavir è utilizzato all’interno di uno studio clinico in persone coinfette con HIV/HBV
Fuori agenda
Videx: Abbiamo chiesto a BMS un indicazione sul dosaggio del Videx una volta al giorno per quelle persone che sono sul confine dei 60 Kg. La scheda tecnica indica per una persona di 60 kg o che pesa di più di 60 Kg il dosaggio di 400 mg. Per chi pesa meno di 60 (inteso fino a i 59 kg) il dosaggio è di 250 mg. Questo dosaggio può essere ridotto su indicazione del medico in base al peso, all’insorgere di effetti collaterali o all’interazione o combinazione con altri farmaci. Sono disponibili dei dosaggi da 100-200-250-400 mg. I dosaggi di 100, 200 e 250 mg servono proprio alla eventuale riduzione dei dosaggi.
Sustiva: Nuova formulazione da 600 mg in una sola pillola giornaliera anziché tre. Attualmente è’ al vaglio della CUF.
Aggiornamenti dallo IAS su Atazanavir:
Successivamente all’incontro I-CAB / BMS, il 07/07/03 si è svolta a Parigi la seconda International AIDS Conference on HIV e Pathogenesis and Treatment. Durante la conferenza sono stati presentati i seguenti dati che riportiamo.
043Study: dati a 24 settimane in 300 pazienti che avevano fallito un IP ma con resistenze limitate, randomizzati a ricevere o ATV (400 mg) o Kaletra + 2NRTI. E’ risultato più efficace il braccio con Kaletra. RNA –1,73 log per ATV e – 2,16 log per Kaletra. Atazanavir è risultato migliore rispetto agli effetti collaterale su colesterolo e trigliceridi.
045Study: ATV buster con ritonavir (300 ATV/ 100 RTV). 347 pazienti che avevano fallito 2 regimi con IP hanno ricevuto 300 ATV/ 100 RTV una volta al giorno, versus ATV 400 mg + saquinavir 1200 una volta al giorno, versus Kaletra (LPV 400 / 100 RTV) due volte al giorno. I risultati a 24 settimane mostrano che il 64% dei pazienti sottoposti a ATV / RTV era al di sotto delle 400 copie, versus il 44% del braccio con saquinavir, versus il 62 % del Kaletra. Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg risulta efficace come Kaletra. I benefici in termini di assenza di lipidemia non si sono persi con la busterizazzione.
Cos’è I.cab: L’Italian Community Advisory Board nasce nel novembre 1999, fondato dai membri italiani dello European Aids Treatment Group (EATG). Il gruppo si propone di promuovere il coinvolgimento delle persone sieropositive nel disegno e nella valutazione delle sperimentazioni cliniche controllate. Pur contando sul sostegno e sull’attiva partecipazione della maggior parte delle associazioni di lotta all’AIDS italiane, il gruppo non si propone di rappresentare nella sua complessità la comunità delle persone con HIV/AIDS, né di sviluppare un’azione politica alternativa a quella già messa in atto delle associazioni dei pazienti. I-CAB si propone di stabilire alleanze e collaborazioni con gli istituti di ricerca e con i singoli ricercatori, ponendo, in tal modo, le basi per una maggiore collaborazione tra la comunità scientifica e le associazioni dei pazienti. I-CAB vuole anche essere un punto di incontro tra associazioni con il chiaro obbiettivo di confrontarsi e convergere su tematiche comuni riguardanti il progresso clinico-scientifico nell’ottica della salvaguardia del diritto, delle persone sieropositive, al miglioramento della propria qualità della vita.
Nel diffondere le informazioni che ci provengono dagli studi clinici e dai nostri incontri, vi ricordiamo, e vi preghiamo di sottolinearlo, qualora diffondeste le informazioni che:
Tutte le attività dell’ Italian Community Advisory Board sono ad esclusivo beneficio della comunità. Ogni informazione può essere utilizzata liberamente, purché non a fini di lucro. Tuttavia, qualora decidiate di utilizzare le informazioni diffuse dall’Italian Community Advisory Board, vi invitiamo a citarne, per correttezza, la fonte. Per contattare Italian Community Advisory Board scrivete a i.cab@libero.it
Fanno parte di I-CAB le seguenti associazioni:
Coordinatrice per il 2002/2003
Alessandra Cerioli
debotcha@tiscalinet.it