Il primo inibitore della proteasi non-peptidico (NPPI) in sviluppo, offre una speranza ai pazienti con multiresistenza virale ai classici inibitori della proteasiI risultati di uno studio clinico di fase IIb mostrano che il Tipranavir riduce significativamente la carica virale in pazienti precedentemente trattati con regimi di trattamento basati su inibitori delle proteasi (PI). In questo studio condotto in più di 200 pazienti pesantemente pretrattati con PI, i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità di tre diversi dosaggi di tipranavir di cui è stata anche condotta una ulteriore caratterizzazione del profilo di resistenza in tale popolazione di pazienti in stadio avanzato della malattia. Tipranavir è il primo inibitore non-peptidico delle proteasi (NPPI) ed è in fase III dello sviluppo clinico per il trattamento delle infezioni da HIV-1. I risultati dello studio sono stati presentati al 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections in Boston. “Questi dati mostrano che tipranavir è efficace verso il virus con ridotta sensibilità a tutte le attuali opzioni terapeutiche a base di PI, incluso lopinavir,” ha riferito il Dr. Joseph Gathe, Jr. of Therapeutic Concepts in Houston, Texas/USA, clinico investigatore nello studio tipranavir 1182.52. “La maggior parte dei PI sono inattivati da cinque mutazioni nel virus. In questo studio, tipranavir è rimasto efficace sui virus che presentavano 16 o più mutazioni ai PI.” Lo studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in cieco ha valutato tre dosi di tipranavir associato a una bassa dose di ritonavir (TPV/r) in 216 pazienti multi-pre-trattati. I dosaggi studiati di TPV/r sono stati: 500mg/100mg, 500mg/200mg e 750mg/200mg. Dopo solo due settimane di monoterapia funzionale (1) con TPV/r, i livelli di carica virale sono diminuiti di 0.9 log, 1.0 log and 1.2 log rispettivamente nei bracci contenenti 500mg/100mg, 500mg/200mg e 750mg/200mg. Tutti e tre i dosaggi hanno dimostrato una potente efficacia antivirale in questi pazienti in stato avanzato; comunque, la dose 500mg/200 mg ha mostrato il più favorevole profilo di tollerabilità e miglior profilo di farmacocinetica in questa popolazione di pazienti pretrattati con HAART. Pertanto, la dose 500mg/200 mg è stata selezionata come dosaggio ottimale per gli ulteriori studi di fase III nei pazienti pretrattati con HAART. “Tipranavir rappresenta un decisivo miglioramento terapeutico tra le opzioni disponibili come anti-HIV,” ha sostenuto il Dr Andreas Barner, Member of the Board of Managing Directors of Boehringer Ingelheim. “Tipranavir riempie un vuoto nella gestione attuale dell’infezione da HIV offrendo ai medici e ai pazienti pretrattati un’opzione terapeutica nella battaglia contro il virus HIV multi-resistente.” Gli studi su tipranavir sono attualmente in fase III dello sviluppo clinico – fase finale di studio di un farmaco prima della sottomissione alle competenti autorità regolatorie mondiali prima di ottenere la registrazione e l’immissione in commercio. Due studi internazionali su larga scala (RESIST 1 e RESIST 2) in pazienti adulti HIV positivi pesantemente pretrattati hanno recentemente aperto l’arruolamento. Tali studi verranno condotti in più di 280 Centri nel mondo.

Risultati dell’analisi dei test di resistenza.

Lo sviluppo di resistenza alle attuali terapie disponibili per il trattamento dell’HIV, è una problematica seria, a livello mondiale, nei pazienti pesantemente pretrattati. In questo studio, i ricercatori hanno testato 157 campioni di ceppi HIV-1 prelevati dal totale della popolazione partecipante allo studio e saggiati al basale per la suscettibilità a tipranavir e ai PI attualmente in commercio. I ceppi virali isolati mostravano al basale resistenza per tutti i PI attualmente disponibili, inclusi lopinavir e amprenavir, ma non al tipranavir. Dopo solo due settimane di trattamento con tipranavir, la diminuzione mediana della carica virale era di 1.24 log per pazienti che avevano mostrato una riduzione di sensibilità agli altri PI fino a 2 volte. “Le resistenze ai farmaci possono rendere gli stessi meno efficaci o addirittura inefficaci, cosa che limita significativamente le opzioni terapeutiche per i soggetti che convivono con HIV/AIDS. Sulla base dei dati ottenuti fino ad oggi, tipranavir mostra di essere efficace anche nei ceppi HIV resistenti agli altri PI, offrendo una speranza ai pazienti pesantemente pretrattati,” ha sostenuto David Cooper, MD, Director of the National Centre in HIV Epidemiology and Clinical Research at the University of New South Wales, Sydney, Australia.

Tipranavir

Tipranavir ha una struttura chimica non-peptidica, che permette di ottenere una maggiore flessibilità nel legame col sito attivo della proteasi dell’HIV. Questa flessibilità permette di spiegare perché il profilo di resistenza di tipranavir sia diverso da tutti i PI peptidici attualmente disponibili. Malgrado l’esatto profilo di resistenza di tipranavir non sia completamente definito, i primi dati clinici ed in vitro indicano che questo farmaco è superiore agli attualmente disponibili inibitori della proteasi. I risultati del programma clinico di fase II hanno dimostrato che la riduzione della suscettibilità dell’HIV a tipranavir era realmente poco frequente e associata ad almeno 16 mutazioni al basale verso gli inibitori della proteasi.