I primi risultati dello studio randomizzato di fase II a 48 settimane dalla prima vaccinazione, condotto in 87 pazienti in terapia antiretrovirale (HAART), indicano che la vaccinazione con la proteina Tat non solo è sicura ed in grado di generare risposte immunitarie specifiche anticorpali e cellulari, ma svolge anche un ruolo chiave, e fino ad ora inedito, nel ridurre significativamente le alterazioni del sistema immune indotte dall’infezione da HIV, e che generalmente persistono anche in corso di terapia HAART efficace. Inoltre, dai risultati dell’analisi ad interim, sembra che siano i pazienti più immunocompromessi a trarre maggiore giovamento dalla vaccinazione.
In particolare, i pazienti vaccinati presentano un aumento significativo non solo delle cellule T CD4+ ma anche delle cellule B (entrambe cellule chiave del sistema immunitario più compromesse dall’infezione da HIV), rispetto al gruppo di riferimento di soggetti non vaccinati. Inoltre, i pazienti vaccinati con Tat mostrano un recupero funzionale significativo del sistema immune (un aumento di cellule T regolatorie e della memoria immunitaria) ed una marcata riduzione della disfunzione immunitaria, che è ritenuta causa primaria di molte complicazioni che accompagnano l’infezione da HIV anche sotto terapia.
“Questi risultati, ottenuti con la collaborazione dei centri clinici coinvolti, – afferma la dottoressa Barbara Ensoli – indicano che la vaccinazione terapeutica con la proteina Tat, in combinazione con la terapia HAART, migliora significativamente il recupero del sistema immunitario dei pazienti”.
Lo studio di fase II, attualmente in corso in Italia in 11 centri clinici, sta proseguendo con un ampliamento del numero di pazienti da arruolare da 128 a 160 e un allargamento dei criteri di inclusione dello studio. I pazienti che presentano i requisiti per l’inclusione, sono sottoposti a somministrazioni mensili del vaccino Tat secondo uno schema di trattamento che prevede 3 o 5 somministrazioni intradermiche in due diversi dosaggi (7.5 o 30 μg).
I centri clinici coinvolti nella sperimentazione sono: Policlinico di Modena (Prof. R. Esposito, Prof. C. Mussini), Ospedale Amedeo di Savoia di Torino (Prof. G. Di Perri), Fondazione Centro S. Raffaele del Monte Tabor di Milano (Prof. A. Lazzarin), Azienda Ospedaliera L. Sacco di Milano (Prof. M. Galli), Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia (Prof. G. Carosi), Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza (Dr. A. Gori), Arcispedale Sant’Anna di Ferrara (Dr. L. Sighinolfi), Ospedale S.M. Annunziata di Firenze (Prof. F. Mazzotta), Istituto San Gallicano IRCCS di Roma (Prof. G. Palamara), Ospedale S. M. Goretti di Latina (Dr. Mercurio), A.O. Ospedale Policlinico Consorziale di Bari (Prof. G. Angarano).
Qual è il razionale?
La terapia antiretrovirale sopprime la replicazione dell’HIV, ma non riesce a ristabilire “l’omeostasi” del sistema immunitario presente prima dell’infezione. Ne deriva il manifestarsi, nonostante la terapia antiretrovirale, di nuove patologie, quali quelle cardiovascolari, neurologiche, renali, epatiche, e/o tumorali che configurano un quadro di invecchiamento precoce. Oggi la carica virale può essere ben controllata, il numero dei linfociti CD4+ può ritornare a livelli più che accettabili, ma l’individuo rimane pesantemente compromesso da questa sorta di ‘allarme continuo’ del sistema immunitario, definito come “immunoattivazione”. Questa sembra essere conseguente alla persistente presenza del virus in quelle cellule/siti (detti santuari del virus) dove esso esiste e resiste alla terapia.
Infatti, anche in presenza di una efficace HAART, le cellule T CD4+ (bersaglio principale del virus) ed altri tipi cellulari infettati continuano ad esprimere proteine regolatorie di HIV, tra le quali, appunto, Tat, anche se la replicazione virale non è rilevabile nel sangue.
Ma cosa fa Tat?
Tat è una proteina regolatoria necessaria alla replicazione del virus. Tat, inoltre, contribuisce all’aumento dell’immunoattivazione sia nelle prime fasi dell’infezione che in corso di terapia efficace (si parla, infatti, di persistente riattivazione virale). La continua espressione di Tat, che viene anche rilasciato dalle cellule infette nell’ambiente extracellulare, esercita una “continua pressione” sul virus e sul sistema immunitario che, a sua volta, causa effetti che contribuiscono alla persistenza della patologia anche in presenza di farmaci efficaci, favorendo l’insorgenza di quelle “nuove” patologie già menzionate, storicamente non associate all’HIV/AIDS.
La vaccinazione contro Tat si potrebbe quindi configurare come un nuovo promettente approccio terapeutico, mirato e selettivo, perché agisce in modo specifico contro questa proteina che è diretta a promuovere la replicazione del virus e a favorire l’attivazione cronica del sistema immunitario.
Quali i risultati principali?
I dati di questa analisi ad interim a 48 settimane offrono un confronto tra un gruppo di 87 persone con HIV – virologicamente controllate, alle quali è stato somministrato mensilmente per via intradermica il vaccino Tat a 2 dosaggi (7,5 o 30 microgrammi) e con due tipi di somministrazioni (3 o 5 inoculi) – ed un gruppo di riferimento di 88 persone altrettanto controllate virologicamente, e con parametri clinici comparabili all’inizio dello studio, che sono state arruolate in un protocollo parallelo condotto negli stessi centri clinici ed analizzati dallo stesso laboratorio centralizzato.
I dati pubblicati indicano che la vaccinazione con Tat è sicura quanto quella di altri vaccini già presenti in commercio, ed ha indotto una risposta immune anti-Tat specifica e duratura e che può agire in sinergia con la terapia antiretrovirale e ristabilire quel corretto equilibrio del sistema immunitario che i soli farmaci spesso non ottengono. E’ di grande importanza evidenziare che gli effetti maggiori si rilevano nelle persone più immunocompromesse.
Riuscire ad agire sull’immunoattivazione, e ristabilire quindi un corretto comportamento delle cellule del sistema immunitario, era l’obiettivo che da tempo si poneva il mondo degli immunologi: significa trasformare il trattamento dell’infezione da “controllo antivirale” a “controllo dell’infezione”. Pertanto, è probabile che grazie alla vaccinazione con Tat si riducano notevolmente i rischi di sviluppo di quelle nuove e gravi patologie associate alla residua immunoattivazione e alterata omeostasi del sistema immune che la HAART non riesce ad eliminare.
Infatti, i pazienti vaccinati presentano un significativo aumento sia delle cellule T CD4+, che delle cellule B, entrambi componenti essenziali del sistema immunitario e fortemente compromessi in corso di infezione, rispetto al gruppo di riferimento non vaccinato. Inoltre i pazienti vaccinati con Tat mostrano un significativo recupero funzionale del sistema immunitario (aumento di cellule T regolatorie e della memoria) ed una marcata riduzione dello stato di attivazione immunologica cronica (linfociti CD8+ CD38+ e marcatori sierici di infiammazione, come la beta2-microglobulina o la neopterina) che è ritenuta causa primaria di molte complicazioni patologiche legate all’infezione da HIV, incluso l’invecchiamento precoce.
Quali le prospettive?
Questi risultati indicano che, in seguito al blocco selettivo dell’azione di Tat indotto dal vaccino, i farmaci antiretrovirali possono funzionare molto meglio e che le persone in terapia, specie quelle con maggiore compromissione del sistema immunitario, possono trarre giovamento dalla vaccinazione. In considerazione di questi risultati gli organi regolatori posti alla supervisione della sperimentazione hanno approvato un emendamento al protocollo clinico che ora permette l’arruolamento di persone con maggiore immunocompromissione e l’estensione del numero di partecipanti allo studio da 128 a 160 persone. L’analisi dei dati fino ad ora raccolti conferma la necessità di completare ed espandere la sperimentazione; ora è possibile ed urgente arruolare nuovi pazienti al fine di poter completare lo studio di fase II, essenziale affinchè questo vaccino possa rapidamente procedere alle fasi seguenti di sperimentazione.
1) Che effetti ha la vaccinazione con Tat?
I dati a 48 settimane dall’inizio della sperimentazione clinica di fase II condotta in persone sieropositive in terapia antiretrovirale e con viremia plasmatica soppressa, indicano che il vaccino Tat può essere efficace nel ristabilire l’omeostasi, cioè il corretto equilibrio del sistema immunitario che è gravemente compromesso dall’infezione, completando l’azione ed intensificando l’effetto dei farmaci antiretrovirali.
2) Sulla base dei risultati recentemente pubblicati in PloS ONE si può dire che il vaccino Tat è efficace?
Dai primi dati dello studio emerge che il vaccino Tat, somministrato a pazienti in terapia antiretrovirale e con viremia plasmatica soppressa, riduce, con un meccanismo mirato e selettivo, l’attivazione del sistema immunitario, migliorandone le funzioni. Tuttavia, sono necessari altri studi per poter stabilire l’efficacia del vaccino nei diversi stadi clinici della malattia da HIV.
3) Il vaccino Tat è sostitutivo della terapia antiretrovirale?
Questo non è ancora noto. Sono necessari altri studi per poter rispondere a questa domanda. Il vaccino Tat nella fase II è stato sperimentato su persone con infezione da HIV che rispondevano in modo ottimale alla terapia antiretrovirale (viremia inferiore ai livelli misurabili) e che hanno continuato ad assumere la terapia durante e dopo la vaccinazione. E’ proprio l’inedito effetto sinergico, di completamento e intensificazione, tra la vaccinazione ed i farmaci antiretrovirali l’oggetto della pubblicazione scientifica in PloS ONE.
4) Quanti sono i pazienti che hanno assunto il vaccino Tat?
Nello studio pubblicato su PLoS ONE sono 87. Considerando anche il precedente studio di fase I, in totale sono stati vaccinati 114 pazienti con infezione da HIV. Lo studio di fase II, tuttavia, è ancora in corso ed il numero di pazienti immunizzati con il vaccino Tat sta aumentando.
5) Quali sono i principali benefici della vaccinazione con Tat?
Da questi primi dati emerge che la somministrazione del vaccino Tat si traduce in un marcato miglioramento di numerosi parametri clinici dei pazienti quali l’aumento del numero di cellule T CD4+ e dei linfociti B, e la riduzione degli indicatori di immunoattivazione (come ad esempio la presenza sulla superficie delle cellule della molecola CD38, oppure il livello di beta2-microglobulina o neopterina, proteine del siero che aumentano negli stati di infiammazione ed immunoattivazione cronica).
6) Quali sono i risultati principali dello studio di fase II?
Questi primi dati confermano che la vaccinazione con Tat è sicura ed ha indotto una risposta immune anti-Tat specifica duratura e che, agendo in sinergia con la terapia antiretrovirale, contribuisce a ristabilire quel corretto equilibrio del sistema immunitario che la HAART, da sola, molto spesso non ottiene. Inoltre, gli effetti più pronunciati sono stati osservati proprio nelle persone più immuno-compromesse.
7) La Vaccinazione con Tat su cosa agisce?
I dati emersi finora indicano che il vaccino Tat agisce sull’immunoattivazione e sulle cellule regolatorie del sistema immune, ristabilendo un migliore equilibrio del sistema immunitario. E’ dunque probabile che, grazie alla vaccinazione con Tat, si possano ridurre i rischi di sviluppo di quelle nuove e gravi patologie associate alla residua immunoattivazione che la HAART, da sola, non riesce ad eliminare.
8) Che cos’è l’immunoattivazione?
E’ una sorta di ”allarme continuo” del sistema immunitario che sembra essere conseguente alla persistenza del virus HIV in quelle cellule/siti dove esso esiste e resiste alla terapia (ossia i cosiddetti “santuari”).
- L’Istituto Superiore di Sanità è lo Sponsor della sperimentazione che è condotta interamente con fondi speciali del Ministero della Salute.
- Le informazioni ufficiali sul vaccino Tat e sul programma di ricerca della Dr.ssa Ensoli sono reperibili sui siti web http://www.hiv1tat-vaccines.info/italian/index.php e http://www.iss.it/aids , oppure telefonando al Telefono Verde AIDS dell’Istituto Superiore di Sanità (tel. 800.861.061, dalle ore 13:00 alle ore 18:00). Il Telefono Verde AIDS dal 12 novembre al 10 dicembre 2010 amplierà l’orario di apertura dalle ore 10:00 alle ore 18:00. Inoltre, nella fascia oraria tra le ore 10:00 e le ore 16:00 sarà presente un esperto, il quale fornirà risposte sul vaccino Tat in inglese per quanti non parlano la lingua italiana.
- PLoS ONE è la prima rivista scientifica che pubblica ricerche di avanguardia in tutte le aree della scienza e che si avvale di un sistema combinato di “peer review” e di discussione e valutazione dopo la pubblicazione, mirato ad ottimizzare l’impatto di ogni articolo che viene pubblicato. PLoS ONE è edito dalla “Public Library of Science” (PLoS), editore “open access” il cui scopo è fare della letteratura scientifica e medica mondiale una risorsa pubblica.